枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种枸橼酸舒芬太尼的III型晶体及其制备方法。本发明专利技术得到的枸橼酸舒芬太尼III型晶体显著提高了溶解度，明显缩短了溶解时间，并且具有良好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体涉及枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法。
技术介绍
枸橼酸舒芬太尼(Sufentanilcitrate)，化学名为：N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯丙酰胺枸橼酸盐，其结构式如下：枸橼酸舒芬太尼最早由Johnson&Johnson公司开发，是一种强效的阿片类镇痛药，镇痛效果比芬太尼(fentanyl)强好几倍，同时也是一种特异性μ-阿片受体激动剂，对μ-受体的亲合力比芬太尼强7～10倍。枸橼酸舒芬太尼注射液首次于1983年在荷兰上市，如今已广泛应用于美国、德国、加拿大、澳大利亚等国家。药物的多晶型是影响药品质量的因素之一，不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂等具有重要的影响。目前已报道的枸橼酸舒芬太尼晶型有两种：专利US20100056574提供了枸橼酸舒芬太尼的I型晶体和II型晶体及其制备方法，其中I型晶体为无水结晶型，II型晶体为水合物型。I型晶体的制备方法为将枸橼酸舒芬太尼溶于有机溶剂形成饱和或近饱和溶液，通过挥发溶剂析出I型晶体；或者将枸橼酸舒芬太尼在有机溶剂中加热回流形成饱和或近饱和溶液，通过冷却析出I型晶体。其中有机溶剂是指C1-C4的醇、丙酮等。II型晶体的制备方法为枸橼酸舒芬太尼以水为溶剂重结晶。药物的溶解度对于制剂的研究具有重要的意义。在液体制剂中，有效成分的溶解速度慢，会使溶解样品耗费时间长，甚至有时，在制备注射液的过程中需要通过加入增溶剂、助溶剂等方法解决有效成分的溶解问题，造成辅料、设备等生产成本较高。现有枸橼酸舒芬太尼在注射用水中的溶解速度慢，造成放大生产时溶解原料药耗费的时间很长，生产成本高，因此，深入研究找到溶解度更好并且具备良好稳定性的新晶型以改善枸橼酸舒芬太尼的溶解度是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种溶解度更好并且具备良好稳定性的枸橼酸舒芬太尼新晶型及其制备方法。本专利技术的目的可通过如下技术方案实现：本专利技术提供了枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.893°±0.2、7.782°±0.2、12.735°±0.2、16.221°±0.2、17.090°±0.2、21.777°±0.2处有衍射峰。进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图谱还在2θ角为10.902°±0.2、19.065°±0.2、24.183°±0.2、29.076°±0.2处有衍射峰。更进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图还在2θ角为9.111°±0.2、13.389°±0.2、15.691°±0.2、17.627°±0.2、18.331°±0.2、19.748°±0.2、19.974°±0.2、21.359°±0.2、22.306°±0.2处有衍射峰。更进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射反射角2θ±0.2°及其对应的d值、相对峰强度如表1所示：表1III型晶体优选的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的差示扫描量热仪的特征吸热峰为140.5±1.0℃，见图2。所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的进一步热重分析显示：所述III型晶体为非溶剂合物，见图3。所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的红外光谱中包含的吸收峰为3429.29，2980.73，2935.26，1728.22，1654.07，1610.82，1365.88，1237.14，1104.94，704.43±0.5％cm-1，见图4。本专利技术还涉及一种制备枸橼酸舒芬太尼III型晶体的方法，所述方法包括如下步骤：(1)将任意晶型或无定型的舒芬太尼碱基溶解于丙酮；(2)将无水柠檬酸溶解于丙酮；(3)将无水柠檬酸的丙酮溶液滴加至舒芬太尼碱基的丙酮溶液中，搅拌；(4)过滤，洗涤，干燥。所述舒芬太尼碱基与无水柠檬酸的摩尔比为1：1～1：2，优选1：1～1：1.2，更优选1：1～1：1.05；所述舒芬太尼碱基与丙酮的重量体积比为1：8～1：30(g/ml)，优选1：8～1：15(g/ml)；所述无水柠檬酸与丙酮的重量体积比为1：5～1：20(g/ml)，优选1：5～1：10(g/ml)。步骤(3)所述滴加温度控制在-5～20℃，优选0～15℃。步骤(3)所述滴加后的搅拌温度为-5～20℃，优选5～15℃。步骤(3)所述搅拌为磁力搅拌。本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含枸橼酸舒芬太尼III型晶体和药学上可接受的辅料。本专利技术取得的有益效果：本专利技术的III型晶体显著增加了枸橼酸舒芬太尼的溶解度，明显缩短了枸橼酸舒芬太尼的溶解时间，显著提高了溶解性能，节约了制剂生产时间，节约了生产成本，操作简单。并且表现出良好的稳定性，利于临床储存和使用。另外，III型晶体的制备方法操作简单，所得产品收率高、纯度好，适于工业化生产。附图说明图1枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的X-射线粉末衍射图谱图2枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的差热扫描量热法(DSC)分析图图3枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的热重(TG)分析图图4枸橼酸舒芬太尼Ⅲ型晶体的傅里叶红外光谱(FT-IR)图谱图5枸橼酸舒芬太尼I型晶体的X-射线粉末衍射图谱具体实施方式以下将结合实施例和附图更详细地解释本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并不意味着本专利技术只包含如下内容。实验所用的测试仪器1.X-射线衍射图谱：本专利技术所述的X-射线粉末衍射图在BrukerD8FocusX-射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：X-射线参数：Cu/Kα电压：40仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)扫描范围：自3.0至60度取样步长：0.02度取样步速：0.2秒/步2.DSC谱：本专利技术所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC200F3检测，温度范围35～155℃，升温速率10K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。3.TGA谱：本专利技术所述的热重分析(TG)是由德国耐驰TG209F3检测，25℃下保持平衡，温度范围40～170℃，升温速率10K/min，铝坩埚，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。4.傅里叶红外光谱：本专利技术所述傅里叶红外光谱(FT-IR)是由NICOLET330FT-IR红外分光光度计检测。称取180mg预先在120℃干燥并且冷却的溴化钾于玛瑙研钵中，研成细粉，加入约1.5mg供试品，充分混合并研成均匀的细粉，参照中国药典2015年版四部通则0402测定。5.本专利技术所述HPLC含量测试：仪器：Agilent1260VWD/DAD液相色谱仪依据：中国药典2015版四部通则0512测定测试条件：色谱柱WatersRP18(150mm×4.6mm，5μm)流动相A：水-四氢呋喃90:10(每1000ml溶液中约含碳酸铵5g)流动相B：乙腈稀释剂：甲醇检测波长：220nm柱温：40℃流速：1.5ml/min梯度条件：实施例1：枸橼酸舒芬太尼III型晶体的制备将20g(0.052m本文档来自技高网...

【技术保护点】
枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，其X‑射线粉末衍射图谱在2

【技术特征摘要】
1.枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.893°±0.2、7.782°±0.2、12.735°±0.2、16.221°±0.2、17.090°±0.2、21.777°±0.2处有衍射峰。2.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱还在2θ角为10.902°±0.2、19.065°±0.2、24.183°±0.2、29.076°±0.2处有衍射峰。3.根据权利要求2所述的枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，其X-射线粉末衍射图还在2θ角为9.111°±0.2、13.389°±0.2、15.691°±0.2、17.627°±0.2、18.331°±0.2、19.748°±0.2、19.974°±0.2、21.359°±0.2、22.306°±0.2处有衍射峰。4.根据权利要求1～3任一所述的枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，所述枸橼酸舒芬太尼III型晶体的差示扫描量热仪的特征吸热峰为140.5±1.0℃。5.根据权利要求1～3任一所述的枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，所述枸橼酸舒芬太尼III型晶体的红外光谱中包含的吸收峰为3429.29，2980.73，2935.26，1728.22，1654.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝超，陈亮，王国海，王辉，段衬，司崇静，张桂森，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32