2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供了一种2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明专利技术还提供了上述2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物的制备方法和用途。本发明专利技术提供的2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物对Pim-1蛋白激酶小分子有较好的抑制作用，具有重要的开发应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学医药领域，具体涉及2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
Pim-1是丝氨酸/苏氨酸激酶Pim家族中的一种。Pim-1基因最早是作为莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒插入点而被发现的。Pim-1作为一种原癌基因，在白血病、淋巴瘤以及前列腺癌的形成过程中均发现Pim-1过度表达。Pim-1基因高表达可抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖并阻滞细胞分化成熟，在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。Pim-1激酶通过多种机制影响肿瘤细胞的增殖和存活：Pim-1激酶与转录因子协同作用，促进肿瘤细胞增殖；Pim-1激酶也可通过磷酸化凋亡蛋白BAD和ASK1来增加细胞存活；Pim-1激酶通过调节多种细胞周期因子来调节细胞周期，诱导细胞的增殖。Pim-1激酶通过调节细胞信号通路，增强细胞存活能力。由于Pim-1蛋白激酶在肿瘤发生、发展中扮演重要角色，Pim-1蛋白激酶将成为抗肿瘤药物的重要靶标。发展新型Pim-1蛋白激酶抑制剂作为抗肿瘤药物具有良好的应用前景。目前，临床上应用的抗肿瘤药物种类繁多，其中化疗药物主要有烷化剂钼络合物抗肿瘤药物、蒽环类抗肿瘤药物、破坏DNA的抗生素等。此外，天然抗肿瘤药物的研究也占有相当大的比例，如目前临床上常用一些药物有喜树碱、长春新碱、紫杉醇等。然而，现有的抗肿瘤药物存在着选择性较差、毒副作用、耐药性等问题。寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是科学家面临的重要课题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。作为本专利技术优选的方案，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。优选的，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1～4；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。更进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。最优的，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH或苯基。上述2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，当Y1为N、O或S，Y2、Y3和Y4为C时，其结构如式Ⅱ所示：其中，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。作为优选的方案，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1～4；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。更进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-NH2；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。最优的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-NH2；R5为-COOH或苯基。上述2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，当Y2为N、O或S，Y1、Y3和Y4为C时，其结构如Ⅲ所示：其中，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地为-H或C1～C4烷基；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH。进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H或R2、R3独立地为-H或C1～C4烷基。最优的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H或R2、R3独立地为-H。上述2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，当Y1和Y2为N，Y3和Y4为C时，其结构如式Ⅳ所示：其中，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H或R2、R3独立地为-H或C1～C4烷基；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH。进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H；R2、R3独立地为-H或C1～C4烷基。最优的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H；R2、R3独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
2，4‑咪唑啉二酮杂环衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为‑H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、R2、R3独立地为‑H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为‑H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、‑CF3、‑NH2或‑OH；R5为‑COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。

【技术特征摘要】
1.2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。2.根据权利要求1所述的2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，其特征在于：X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素；优选的，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1～4；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素；进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素；更进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或
\tn＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素；最优的，X1、X2独立地为O或S；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为C、N、O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH或苯基。3.权利要求1或2所述的2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，其特征在于：当Y1为N、O或S，Y2、Y3和Y4为C时，其结构如式Ⅱ所示：其中，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素。4.根据权利要求3所述的2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，其特征在于：X1、X2独立地为O或S；R1为-H、C1～C4烷基、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4的整数；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素；优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1～4；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素；进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地
\t为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基、-CF3、-NH2或-OH；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素；更进一步优选的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-NH2；R5为-COOH、苯基、C3～C8环烷基或卤素；最优的，X1、X2独立地为O或S；R1为-H、R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或n＝1或2；R4为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-NH2；R5为-COOH或苯基。5.权利要求1或2所述的2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物，其特征在于：当Y2为N、O或S，Y1、Y3和Y4为C时，其结构如Ⅲ所示：其中，X1、X2独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亿，刘捷，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51