本发明专利技术公开了一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物，由枸橼酸莫沙必利与亲水性高分子辅料按质量比10-55％∶ 90-45％共研磨而成；所述亲水性高分子辅料选自：β-环糊精、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇6000中的一种或几种。应用该枸橼酸莫沙必利共研磨物制得的药物组合物，能够显著提高枸橼酸莫沙必利的溶出度，且其制备工艺简单，适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法 和含其药物组合物。
技术介绍
功能性胃肠病（Functional Gastrointestinal Disorder，FGID)是胃肠道消化疾 病里最为常见的多发病之一，总发病率高达42-61 %。FGID严重影响了患者的身心健康、工 作效率和生活质量。由于经济的迅猛发展，日趋紧张的生活节奏，FGID的发病率还有逐年 升高的趋势，因此该类疾病的药物市场也将会稳步增长。 促胃肠动力药可分为4代。第一代促胃肠动力药的代表药为盐酸甲氧氯普胺，它 是具有胆碱能特征的多巴胺受体拮抗剂，能阻断下丘脑多巴胺受体，早期用于治疗包括功 能性消化不良、胃轻瘫的上消化道动力障碍。由于甲氧氯普胺有较多的中枢性副反应，且对 中枢有轻度抑制作用，目前在临床上已被二、三及四代促胃肠动力药所代替。第二代促胃肠 动力药的代表药为多潘立酮，该药为D2受体阻滞剂，对外周多巴胺受体有阻滞作用，且作 用于血脑屏障外的化学受体触发区，几乎不作用于中枢神经系统，临床应用广泛。第三代促 胃肠动力药的代表药为西沙必利，是一种化学结构上取代了烷化苯丙咪唑的甲氢氯普胺。 但近年临床发现其可引起昏厥、心电图Q-T间期延长、室性心动过速等严重心脏不良反应， 因此近年来有被第四代促胃肠动力药莫沙必利取代的趋势。第四代促胃肠动力药的代表药 为莫沙必利，它是一种强效、选择性的5-HT4受体激动剂，能促进乙酰胆碱的释放，从而增 强胃及十二指肠运动，为新型安全有效的促消化道动力药。 莫沙比利的化学结构与西沙必利相似，两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃 动力作用机制也有相似之处，均通过激动肠肌层神经丛的5-HT4受体，使神经末梢的乙酰 胆碱释放增加，从而促进胃排空。与西沙必利不同的是，本品可选择性作用于上消化道，对 结肠运动无影响，可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排便次数增加、腹泻和软便等副作 用，且由于其与多巴胺D 2受体无亲和力，可避免因拮抗多巴胺D2受体导致的锥体外系反应 及催乳素分泌增多等副作用 。此外，电生理研宄表明，枸橼酸莫沙必利无延长离体心室肌 和蒲氏纤维动作电位时程的作用，故具有更好的安全性。莫沙必利可以单用，亦可与其他药 物合用，临床应用前景广阔。 枸橡酸莫沙必利片（商品名称：加斯清）由日本Dainippon Sumitomo Pharma Co.(大日本制药株式会社）生产，于1998年10月首次在日本上市，1999年11月29日在 中国获得的药品行政保护并上市，该行政保护已于2007年5月29日期限届满。目前国内 取得枸橼酸莫沙必利片剂生产批文的厂家有江苏豪森药业股份有限公司、鲁南贝特制药有 限公司、成都康弘药业集团股份有限公司与亚宝药业集团股份有限公司。以上四家药企生 产的枸橼酸莫沙必利片均是大日本制药株式会社生产的枸橼酸莫沙必利片的仿制品种。 由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，因此在枸橼酸莫沙必利口服 固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低的问题，且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量 较低，在制备时难以充分混匀，在溶出度检测时经常存在溶出度差异较大的问题。并且，莫 沙必利因溶出度低从而导致其生物利用度低的问题一直是限制其临床应用的关键因素。由 于枸橼酸莫沙必利在水中的溶解度具有PH依赖性，在低pH条件下枸橼酸莫沙必利的溶解 度与溶出均较高，因此国产仿制产品的溶出度标准采用的溶出介质均为pH 1. 2的盐酸溶 液，但日本药典中枸橼酸莫沙必利片的溶出介质为pH 6. 8磷酸盐缓冲液。本研宄发现国 产品种在日本药典规定的溶出介质条件下溶出度均低于60%，不符合日本药典的溶出度标 准。因此在枸橼酸莫沙必利片的生产中亟需一种简便易行的增溶方法解决其在pH 6. 8磷 酸盐缓冲液溶出度不达标的问题。 目前针对难溶性药物的常用制剂技术有如下几种：使用增溶剂增溶、环糊精包合 技术、固体分散技术、微粉化技术等。上述方法虽然在一定程度上解决了难溶性药物的制剂 难题，但是依然存在以下诸多问题，如：使用增溶剂对药物溶解度的提高程度有限，并且会 带来片压下降；包合物固体分散体载药量低；微粉化技术对提高溶出度与生物利用度的作 用相对有限；脂质体、纳米粒等包裹技术存在载药量低、包封率低，稳定性差等问题，使用大 量载体材料不可避免要用到有机溶剂，易出现残留问题，而脂质体的稳定性一直是限制其 广泛应用的瓶颈。此外，上述这些方法生产效率普遍偏低，而成本偏高，普及性较差，不适合 在大生产中使用。 共研磨技术是近年来针对难溶性药物而开发的一种增溶技术，其制备工艺相对简 单易行，尤其适合药品大生产。固体药物的溶出度与制剂加工过程中的微粉化程度有密切 关系。共研磨法通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用能够显著改善难 溶性药物的体外溶出。该技术具有简便易行、成本低廉、无毒无害及效果明显等特点。但共 研磨条件与亲水性辅料种类的筛选是实现共研磨法技术增溶的难点问题。本研宄将枸橼酸 莫沙必利原药和特定的亲水性辅料共研磨，考察了不同亲水性辅料的增溶效果，在保持枸 橼酸莫沙必利原药稳定性的前提下，有效提高了枸橼酸莫沙必利在PH 6. 8磷酸盐缓冲液 的溶出度。 中国专利申请CN1359680A公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸 橼酸莫沙必利的制药用配方，其中除含有活性成分枸橼酸莫沙必利外，还含有崩解剂、稀释 剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。所述药用配方适用于制备可分散片剂，然而该文献公开的处 方和制备工艺制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出效果在pH 6. 8磷酸盐缓冲液条件下低于 60 %，不符合日本药典的溶出度标准。 中国专利申请CN101816639A公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方 法，该专利没有公开枸橼酸莫沙必利片溶出使用的溶出介质。实验证明，枸橼酸莫沙必利在 pH 6. 8磷酸盐缓冲液溶出度最小，本研宄发现中国专利申请CN101816639A制备的枸橼酸 莫沙必利片在pH 6. 8磷酸盐缓冲液中的溶出度低于60%，不符合日本药典的溶出度标准。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组 合物，使用简单有效的共研磨方法增加枸橼酸莫沙必利的溶出度和生物利用度，为其临床 应用更好的发挥药效提供制剂基础。 为了实现上述目的，本专利技术采用的技术手段为： 枸橡酸莫沙必利共研磨物，由枸橡酸莫沙必利（Mosapride Citrate，缩写为MC) 与亲水性高分子辅料按质量比10-55% : 90-45%共研磨而成；所述亲水性高分子辅料选 自：β-环糊精（β-⑶)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC)、羟丙甲基纤维素（HPMC)、聚维酮 (PVP)、聚乙二醇6000 (PEG 6000)中的一种或几种。 本专利技术的共研磨物，优选地，枸橼酸莫沙必利与β -环糊精的质量比例 为：15-55 % : 85-45 %;枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙基纤维素的质量比例为： 10-40% : 90-60%;枸橼酸莫沙必利与羟丙甲基纤维素的质量比例为：10-50% : 90-50%; 枸橼酸莫沙必利与聚维酮的质量比例为25-45% : 75-55% ;本文档来自技高网...
【技术保护点】
枸橼酸莫沙必利共研磨物，其特征在于：由枸橼酸莫沙必利与亲水性高分子辅料按质量比10‑55％∶ 90‑45％共研磨而成；所述亲水性高分子辅料选自：β‑环糊精、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇6000中的一种或几种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李学明，王永禄，吕贝贝，王栋，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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