【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般地涉及硬脂酰基-辅酶A去饱和酶抑制剂，例如哒溱衍生物，以及该类化合物在治疗和/或预防不同的人类疾病中的用途的领域，所述疾病包括由硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCD)、优选SCD1介导的那些疾病，尤其是与提高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症和代谢综合征等。
技术介绍
酰基去饱和酶催化衍生自饮食来源或肝内从头合成的脂肪酸中的双键的形成。哺乳动物合成至少三种不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，它催化8-9、 8-6和8-5位的双键的加成。硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCDs)在饱和脂肪酸的C9-C10位引入双键。优选的底物是棕榈酰基-辅酶A (16:0)和硬脂酰基-辅酶A (18:0)，它们分别转化成棕榈油酰基-辅酶A (16:1)和油酰基-辅酶A (18:1)。得到的单不饱和脂肪酸是用于掺入磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的底物。许多哺乳动物的SCD基因已经被克隆。例如，已经克隆了两个大鼠基因(SCD1、 SCD2)，已经分离了四个小鼠SCD基因(SCD1、 2、 3和4)。虽然自从二十世纪七十年代以来在大鼠和小鼠中已经弄清楚了SCD的基本生物化学作用...
【技术保护点】
抑制人硬脂酰－辅酶Ａ去饱和酶活性的方法，该方法包括将ｈＳＣＤ源与式（Ⅰ）化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐、它的药物组合物或它的前药接触： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｘ和ｙ各自独立地是１、 ２或３，条件是ｘ和ｙ不都为１； Ｗ是－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１ａ］］－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－或－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）－； Ｖ是－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－或－Ｃ（Ｒ↑［ １０］）Ｈ； 各Ｒ↑［１］独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲...
【技术特征摘要】
US 2003-7-30 60/491,095;US 2004-2-23 60/546,786;US1.抑制人硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的方法，该方法包括将hSCD源与式(I)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐、它的药物组合物或它的前药接触其中x和y各自独立地是1、2或3，条件是x和y不都为1；W是-C(O)N(R1)-；-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；V是-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H；各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基；R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；或R2是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；或R3是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；R4和R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；R10是氢或C1-C3烷基；以及各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。2.式(I)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐、它的药物组合物或它的前药在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶介导的疾病或病况，其中x和y各自独立地是l、 2或3，条件是x和y不都为l;W是-C(O)N(的-;-C(0)N[C(0)Rla-、-N^CXO),1)-或-翠C(0)-;V是-C(O)-、 -C(S)4-C(R10)H;各W独立地选自氢；任选被一个或多个选自卣素、甲基或三氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的CrC6烷基；R选自氢、d-C6烷基和环烷基；R2选自d-Cu烷基、Crd2链烯基、Crd2羟基烷基、CVd2羟基链烯基、d-Cu烷氧基、CVCu烷氧基烷基、CVd2环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、Q-d2杂环基、C3-Cu杂环基烷基、d-Cu杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；或W是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；R3选自C广d2烷基、Crd2链烯基、CVd2羟基烷基、Crd2羟基链烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧基烷基、CVd2环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、CVd2杂环基、CVQ2杂环基烷基、d-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；或议3是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；W和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氛基、硝基或-N(R12)25R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R9a各自独立地选自氢或d-Cs烷基；或R6和R6a—起，或R7和R7a—起，或R8和—起或R9和R9a—起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a—起，或R8和R—起不形成氧代基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一与R8、 R8a、 R9和R9a之一形成亚烷基桥；R是氢或CVC3烷基；以及各R12独立地选自氢或d-C6烷基。3. 权利要求2的用途，其中所述哺乳动物是人。4. 权利要求3的用途，其中所述疾病或病况选自II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、肥胖症、脂肪肝、痤疮、非酒精性脂肪肝炎、血脂异常和代谢综合征，以及这些疾病的任何组合。5. 权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是II型糖尿病。6. 权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是肥胖症。7. 权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是代谢综合征。8. 权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是脂肪肝。9. 权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是非酒精性脂肪肝炎。10. 式(II)化合物、包括它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐、它的药物组合物或它的前药R4 .R5 R6a R6 R7R2——W~\>——NN=N、y,9a'、K一一R93 R8其中x和y各自独立地是l、 2或3，条件是x和y不都为l;W选自-(:(0)]^(1^1)画和-]^(111)<:(0)-;各Ri独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的CVC6烷基；R2选自CVd2烷基、<:3-<:12链烯基、C7-Cu羟基烷基、CrCu烷氧基烷基、C3-d2鞋基链烯基、CVd2环烷基、Od2环烷基烷基、c13-c19芳烷基、c3-c12杂环基烷基和c3-c12杂芳基烷基；或W是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中， 一些或者所有的环可相互稠合；R3选自C3-d2烷基、C3-Cn2链烯基、Qj-d2羟基烷基、Crd2羟基链烯基、C3-d2烷氧基、C3-d2烷氧基烷基、Crd2环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、Crd2芳烷基、C:rCn杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和<:3-<:12杂芳基烷基；或W是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中， 一些或者所有的环可相互稠合;R和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟曱基;以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和R9a各自独立地选自氩或C广C3烷基；或R6和R6a —起，或R9和R9a —起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氳或d-C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一与R8、 R8a、 119和1193之——起形成亚烷基桥，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基。11.权利要求10的化合物，其中w选自-<:(0) (议1)-和醫]\[(111)(:(0)誦；各R1独立地选自氢或d-C6烷基；R2选自Od2烷基、Crd2链烯基、C -d2羟基烷基、Q-d2烷氧基烷基、CVd2羟基链烯基、C3-d2环烷基、Crd2环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；各W任选被一个或多个选自下列的取代基取代卣素、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)OR11、 d-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3选自Qrd2烷基、CVd2链烯基、CVd2羟基烷基、Qrd2羟基链烯基、C3-d2烷氧基、CVd2烷氧基烷基、Cyd2环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和CVd2杂芳基烷基；各R3任选被一个或多个选自下列的取代基取代CrC6烷基、C广C6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氣基、d-C6烷氧基、d-C6烷基磺酰基、卣素、氛基、硝基、羟基、誦舉12)2、國C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基环烷基；R和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基;以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氬或C广C3烷基；各R独立地选自氢、d-C6烷基、芳基或芳烷基；以及各R独立地选自氩或d-C6烷基。12. 权利要求ll的化合物，其中W是國N(RC(0)-;W是氢；R是Crd2环烷基烷基；RS是CVQ2烷基或C3-d2链烯基，各自任选被一个或多个卣素基团取代；W和R5各自是氢；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氢。13. 权利要求11的化合物，其中W是漏N(的C(0)-;R1是氢；112是0<:12环烷基烷基；R3是任选被一个或多个选自羟基、CVC6三卣代烷基或d-C6 烷基的取代基取代的CVd2环烷基； R和RS各自是氢；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氢。14.权利要求11的化合物，其中 W是-翠bC(0)-; RZ是CVd2环烷基烷基，和Rs是任选被一个或多个卣素基团取代的QrCn羟基烷基; 114和115各自是氢；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自是氬。15.权利要求11的化合物， W是-N(的C(0)-; R是氢；RZ是CrCu环烷基烷基； R3是Cyd2烷氧基； R和RS各自是氢；以及 R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R其中:、R9和R9a各自是氢。16.权利要求ll的化合物，其中W是-N(的C(0)國；W是氢；W是Crd2环烷基烷基；RS是任选被一个或多个独立选自卣素或d-C6三卣代烷基的取代 基取代的C7-C12芳烷基；R和R5各自是氢；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、议9和1193各自是氢。17. 权利要求11的化合物，其中 W是-N(R^C(0)画；W是氢；RZ是Crd2环烷基烷基；RS是C3-d2杂环基或Cs-d2杂芳基，各自任选被一个或多个独 立选自卣素、d-C6烷基、d-C6三卣代烷基或芳烷基的取代基取代； W和R5各自是氢；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氢。18. 权利要求10的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗 哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶介导的疾病或病况。19. 药物组合物，它包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的 权利要求10的化合物。20. 式(III)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体， 它的药学上可接受的盐，它的药物组合物或它的前药其中x和y各自独立地是l、 2或3,条件是x和y不都为l; A是氧或硫；W选自画C(0)N(Ri)-和-N(I^)C(0)-;各Ri独立地选自氩；任选被一个或多个选自囟素、甲基或三氟 甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基 和羟基的取代基取代的CVC6烷基；R2选自d-Cn烷基、CVd2链烯基、CVd2羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、d-C6烷氧基、C3-Cu烷氧基烷基、Crd2环烷基、C4-C12 环烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、C3-C12杂环基、Od2杂环基烷基、d-Cu杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；或W是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中， 一些或者所有的环可相互稠合； R是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卣素、氰基、硝基、羟基、d-C6烷基、d-C6三囟代烷基、C广C6三卣代烷氧基、CrC6烷基磺酰基、-N(R)2、画OC(O)R11 、 -C(O)OR11 、 -S(0)2N(R)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是RS不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；W和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基； R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氩或C1-C3 ^^^^5或W和R—起，或W和R—起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氩或d-C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一与R8、 R8a、 119和11981之一形成亚烷基 桥，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自 氢或d-C3烷基；以及各R独立地选自氬、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳基或芳烷基。21.权利要求20的化合物，其中 A是氧或硫；W选自-<:(0)]\(111)-和画]^(111)<:(0)誦； 各R1独立地选自氢或d-C6烷基；R2选自d-Cu烷基、CVd2链烯基、CVd2羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、d-C6烷氧基、C3-Cu烷氧基烷基、Cs-d2环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、CrCn芳烷基、C3-C12杂环基、<:3《12杂环基烷 基、d-Cu杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各RM壬选被一个或多个选自下列的取代基取代卣素、氛基、氧 代、硫代、d-C3烷基、-OR11 、誦C(O)R11 、國OC(O)R11 、國C(O)OR11 、 -C(O)N (R12)2、 -N(R12)2、 d-C6三囟代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；Rs是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卣素、氛基、硝基、羟基、C广C6烷基、d-C6三卣代烷基、C广C6三卣代烷氧基、d-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R12)2、环烷基、杂环基和杂芳基环烷基；R和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基;R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或 C广C3烷基；或R6和R6a —起，或R9和R9a —起是氧代基，而剩余的R6 、 R6a 、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基；各R独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳基或芳烷基;以及各R12独立地选自氢或CrC6烷基。22.权利要求21的化合物，其中 A是氣或硫； W是-N(的C(O)國； W是氢、曱基或乙基；R和RS独立地选自氢、氟、氯、曱基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和1198各自独立地选自氢或23. 权利要求22的化合物，其中R2是任选被一个或多个选自-OR11 、 d-C3烷基或芳基的取代基取 代的Od2环烷基烷基；Rs是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基囟素、氰基、硝基、羟基、d-C6烷基、d-C6三卣代烷基、C广C6三卣代烷氧基、d-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (1112)2和环烷基；各R独立地选自氢、Q-C6烷基、QrC6环烷基、芳基或芳烷基；以及各R12独立地选自氢或d-C6烷基。24. 权利要求23的化合物，它是6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-[1 ，41 二氮杂环庚烷-l-基卜哒嗪 -3-羧酸(2-环丙基-乙基)-酰胺。25. 权利要求22的化合物，其中 A是氧；W是CVd2烷基或CVd2链烯基，各自任选被一个或多个选自 下列的取代基取代囟素、芳氧基、-C(O)R11 、 -OC(O)R11 或-C(O)OR;Rs是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素、氛基、硝基、羟基、d-C6烷基、C广C6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧 基、d-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R)2和环烷基；各R11独立地选自氢、d-Q烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基， 其任选被一个或多个囟素基团取代；以及 各R12独立地选自氢或d-C6烷基。26. 权利要求22的化合物，其中A是氧；RZ是CVCu羟基烷基、Crd2羟基链烯基，各自任选被一个或多个卤素基团取代；Rs是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卣素、氛 基、硝基、羟基、d-Q烷基、d-Q三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧 基、C广C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R)2和环烷基；各R独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳烷基或芳基， 其任选被一个或多个卣素基团取代；以及 各R独立地选自氢或d-C6烷基。27. 权利要求22的化合物，其中 A是氧；RS是CVd2芳烷基，其中，C7-d2芳烷基的芳基部分任选被一个或多个独立选自卤素、C广C3烷基、-OR11、 -C(O)OR、 C广C6三卣代 烷基、环烷基和芳基的取代基取代，C7-C12芳烷基的烷基部分任选被 一个或多个独立选自卤素、-01111和-0<:(0)1111的取代基取代；Rs是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卣素、氛 基、硝基、羟基、d-Q烷基、d-C6三卣代烷基、C广C6三卣代烷氧 基、d-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R12)2和环烷基；各R独立地选自氢、d-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卣素基团取代；以及 各R12独立地选自氩或d-C6烷基。28. 权利要求22的化合物，其中 A是氣；R2是d-C6烷氧基或C3-C12烷氧基烷基，各自任选被一个或多个 选自卣素或CVC6环烷基的取代基取代；W是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卣素、氰基、硝基、羟基、C广C6烷基、d-C6三卤代烷基、C广C6三卤代烷氧基、d-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R,2和环烷基；各RU独立地选自氢、d-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卣素基团取代；以及 各R12独立地选自氢或d-C6烷基。29. 权利要求22的化合物，其中 a是氧；R2是任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代的芳基卣 素、氰基、C广C3烷基、-OR11、画C(O)R11、 -OC(O)R11、画C(O) OR11、 -C(0)N(R12)2、 C广C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基和杂芳基环烷基；W是任选被C广C6三囟代烷基或C广C6三卣代烷氧基取代的苯基；各R独...
【专利技术属性】
技术研发人员：M阿布里欧，M查菲弗，N查卡，S寿德胡里，傅建民，HW戈施文德，MW赫拉得，侯端杰，R卡姆博耶，V柯杜穆鲁，李文宝，刘世峰，V莱纳，孙森根，孙绍毅，S司维利多弗，涂驰，MD温瑟尔，张载辉，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。