一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用，所述的三唑并嘧啶类化合物是一类结构新颖的mTOR抑制剂，该类先导化合物具有利用虚拟筛选和药效团的方法寻找的新化合物骨架，且根据PI3K和mTOR蛋白结构的不同进行的针对性设计，因而具有高活性，高选择性的特点。而且，本发明专利技术创造性的将其作为放射增敏剂用于癌症的治疗中，可增加癌细胞对放疗的敏感性，大大降低放疗中的放射剂量，降低副作用，提高放射治疗的效果。

A triazolopyrimidine compound and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
雷帕霉素(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，分子量约为280kda。它在多种信号通路中发挥着重要作用，影响着多种生理功能，如生长、增殖、蛋白质合成、自噬、代谢和存活等。过度活化mTOR是导致细胞过度增殖和恶性转化的重要原因之一，而抑制mTOR活性可达到抗肿瘤、抗炎、免疫抑制和抗衰老的作用。晚期肝癌(Hepatocellularcarcinoma)是一种非常可怕的疾病，由于肝癌细胞对细胞化疗的耐药以及患者对分子靶向药物敏感性的个体差异，其预后或临床预后仍然很差。放射治疗是一种非侵入性的治疗方法，可以选择性地破坏肝细胞癌患者肝器官中的小瘤体，是一种有希望的晚期肝癌治疗策略。然而，据报道，晚期肝癌对电离辐射(IR)不太敏感，整个肝脏分别只能承受90Gy剂量的IR进行安全照射，而这些安全剂量只能达到癌症控制所需剂量的一部分。因此，开发新的治疗策略，有效地提高肝癌的放射治疗效果是非常有价值的。过去，mTOR抑制剂往往被用来直接抑制肿瘤的增殖，但是人们发现选择性mTOR抑制剂还具有对放射治疗增敏的效果，这意味着mTOR抑制剂有望被开发成为新型放射增敏剂。因此，设计一种具有放射治疗增敏效果的高活性，高选择性的mTOR抑制剂是非常有必要的。
技术实现思路
基于以上现有技术的不足，本专利技术所解决的技术问题在于提供一种处理效果好的三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用，该三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用能有效的对含有化学成分的废气进行合理利用，并达到安全排放的标准。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一类结构新颖的mTOR抑制剂，该类先导化合物具有利用虚拟筛选和药效团的方法寻找的新化合物骨架，且根据PI3K和mTOR蛋白结构的不同进行的针对性设计，因而具有高活性，高选择性的特点。而且，本专利技术创造性的将其作为化疗增敏剂和放射增敏剂用于癌症的治疗中，可增加癌细胞对化疗和放疗的敏感性，大大降低放疗中的放射剂量和化疗药物的IC50值，降低副作用，提高放射治疗的效果。一种三唑并嘧啶类化合物，所述三唑并嘧啶类化合物的化学式具有如下的通式：或者是式I化合物的异构体、可药用的盐或水合物；其中：n＝0-5；R1为C1-C6烷氧基、C1-C6酯基、C1-C6醛基、C1-C6酮基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳香杂环，其中所述取代的杂环烷基、取代芳香杂环为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基；R2为取代或未取代的杂环烷基、取代或为取代的芳香环、取代或未取代芳香杂环，其中所述取代的杂环烷基、取代或为取代的芳香环、取代芳香杂环为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6醛基、C1-C6酮基；R3为取代或未取代的杂环烷基、取代或为取代的芳香环、取代或未取代芳香杂环，其中所述取代的杂环烷基、取代或为取代的芳香环、取代芳香杂环为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6醛基、C1-C6酮基。作为上述技术方案的优选，本专利技术提供的三唑并嘧啶类化合物进一步包括下列技术特征的部分或全部：作为上述技术方案的改进，优选的，当n＝1，R1为或n＝2，R1为或n＝3，R1为R2为R3为其中*表示连接位点。作为上述技术方案的改进，优选的，所述三唑并嘧啶类化合物为：7-(3-甲氧苯基)-2-((3-甲氧丙基)硫基)-5-甲基-N-(吡啶-3-基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1a)；2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-N-(吡啶-3-基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1b)；甲基3-((7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-6-(吡啶-3-基氨甲酰基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(1c)；7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-N-(吡啶基3-基)-2-((吡啶-4-基甲基)硫基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1d)；甲基3-((7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-6-((5-甲基吡啶3-基)氨甲酰基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫)丙酸酯(2a)；甲基3-((6-((3-氟苯)氨甲酰基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(2b)；甲基3-((7-(3-甲氧苯基)-6-((4-甲氧苯基)氨甲酰基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(2c)；甲基3-((6-((3-乙酰苯基)氨甲酰基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(2d)；甲基3-((6-((4-乙酰苯基)氨甲酰基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(2e)；2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-N-(5-甲基吡啶基3-基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(2f)；2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-N-(3-氟苯基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(2g)；2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-7-(3-甲氧苯基)-N-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(2h)；2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-N-(3-乙酰苯基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(2i)；2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-N-(4-乙酰苯基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(2j)；甲基3-((7-(3-羟苯基)-5-甲基-6-((5-甲基吡啶3-基)氨甲酰基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(3a)；甲基3-((7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三唑并嘧啶类化合物，其特征在于，所述三唑并嘧啶类化合物的化学式具有如下的通式：/n

【技术特征摘要】
1.一种三唑并嘧啶类化合物，其特征在于，所述三唑并嘧啶类化合物的化学式具有如下的通式：



或者是式I化合物的异构体、可药用的盐或水合物；
其中：
n＝0-5；
R1为C1-C6烷氧基、C1-C6酯基、C1-C6醛基、C1-C6酮基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳香杂环，其中所述取代的杂环烷基、取代芳香杂环为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基；
R2为取代或未取代的杂环烷基、取代或为取代的芳香环、取代或未取代芳香杂环，其中所述取代的杂环烷基、取代或为取代的芳香环、取代芳香杂环为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6醛基、C1-C6酮基；
R3为取代或未取代的杂环烷基、取代或为取代的芳香环、取代或未取代芳香杂环，其中所述取代的杂环烷基、取代或为取代的芳香环、取代芳香杂环为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6醛基、C1-C6酮基。


2.如权利要求1所述的三唑并嘧啶类化合物，其特征在于：当n＝1，R1为
或n＝2，R1为
或n＝3，R1为
R2为
R3为
其中*表示连接位点。


3.如权利要求2所述的三唑并嘧啶类化合物，其特征在于：优选的，所述三唑并嘧啶类化合物为：
7-(3-甲氧苯基)-2-((3-甲氧丙基)硫基)-5-甲基-N-(吡啶-3-基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1a)；
2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-N-(吡啶-3-基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1b)；
甲基3-((7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-6-(吡啶-3-基氨甲酰基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(1c)；
7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-N-(吡啶基3-基)-2-((吡啶-4-基甲基)硫基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1d)；
甲基3-((7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-6-((5-甲基吡啶3-基)氨甲酰基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫)丙酸酯(2a)；
甲基3-((6-((3-氟苯)氨甲酰基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(2b)；
甲基3-((7-(3-甲氧苯基)-6-((4-甲氧苯基)氨甲酰基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(2c)；
甲基3-((6-((3-乙酰苯基)氨甲酰基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(2d)；
甲基3-((6-((4-乙酰苯基)氨甲酰基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)硫基)丙酸酯(2e)；
2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-N-(5-甲基吡啶基3-基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(2f)；
2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-N-(3-氟苯基)-7-(3-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(2g)；
2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-7-(3-甲氧苯基)-N-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(2h)；
2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)硫基)-N-(3-乙酰苯基)-7-(3-甲氧苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹爽，张珩，陈永收，冯瑛琪，任一鑫，陈思奥，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42