一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种无金属催化剂参与的吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，所述方法包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃搅拌反应4～7h，后处理制得产物式(II)所示化合物；所述方法还包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯溶于醋酸酐中，升温至90～110℃搅拌反应10～14h，再经过后处理制得产物式(III)所示化合物。本发明专利技术是无金属催化、一步合成乙酰氧取代的吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物，所用试剂溶剂廉价易得、反应选择性好、收率高，所得相应产物的收率最高达93％。

A method for the preparation of acetyloxy substituted pyrrole [2,3-d] pyrimidine derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种无过渡金属催化碳氢活化乙酰氧基化的方法，具体涉及一种碘化钠控制的区域选择性乙酰氧基化的制备方法。
技术介绍
嘧啶和嘌呤是最重要的天然杂芳族化合物。它们是一类具有广泛生物活性的化合物，存在于核苷(嘧啶尿嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶和嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤)及其各自的聚合物、DNA和RNA中。这是遗传信息传输和活细胞正常功能的基础。而由于7-去氮嘌呤的骨架与嘌呤的骨架极为相似，因此它们经常替代DNA和RNA的碱基，并被用于核酸测序。其中最重要的是荧光碱基的合成，该荧光碱基可用作遗传分析中的分子信号装置，使其可以轻松直接地进行DNA和RNA分析。此外，吡咯并[2,3-d]嘧啶是许多蛋白激酶的ATP竞争性抑制剂的重要结构片段，例如JAK、BTK、TAM、IGF-1R、c-Kit、Ret、CHk1和许多其他丝氨酸-苏氨酸激酶。最近，吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物已被证实用于杀菌剂、受体拮抗剂、抗癌和抗病毒核苷类药物(ChemRev,2016,116,80-139；MedResRev,2017,37,1429-1460；ExpertOpinTherPat,2017,27,1305-1318；CurrMedChem,2017,24,2059-2085.)。传统的碳氢活化乙酰氧基化反应一般都需要使用Pd、Rh、Ru等贵金属催化剂，不仅价格昂贵，成本高，而且存在较大的环境污染，具有很大的局限性，不适合规模化生产。(GreenChem,2019,21,2670-2676；RSCAdvances,2015,5,57472-57481.)。因此，从原料易得性、原子的经济性还是从合成方法的角度来讲，如何开发出一种无过渡金属催化的“一锅法”高选择性乙酰氧基化反应是目前亟待解决的重大技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于如何提供一种无过渡金属催化的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，该方法利用碘化钠控制区域选择性，对吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物高效地定点引入乙酰氧基，解决以往修饰吡咯并[2,3-d]嘧啶类分子步骤繁琐的问题。本专利技术的技术方案如下：第一方面，本专利技术公开了一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃(优选为70℃)搅拌反应4～7h(优选为6h)，再经过后处理制得产物式(II)所示化合物(收率为73％～93％)；式(I)和式(II)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH3、OCH3、F、Cl、CN、CF3或t-Bu；R1为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)。所述“C1-C6烷基”指含有1～6个碳原子的直链或支链饱和烷烃。优选地，所述式(I)所述化合物、醋酸碘苯、碘化钠物质的量比为1:3:2。在优选的原料用量比、反应温度、反应时间条件下，产物的收率最高。所述醋酸酐的体积用量以式(I)所示化合物的质量计为20～35mL/g。所述后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后进行柱层析，以石油醚/乙酸乙酯体积比为4:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得产物。第二方面，本专利技术还公开了一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯溶于醋酸酐中，升温至90～110℃(优选为100℃)搅拌反应10～14h(优选为12h)，再经过后处理制得产物式(III)所示化合物(收率为35％～85％)；式(I)和式(III)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH3、OCH3、F、Cl、CN、CF3或t-Bu；R1为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)。所述“C1-C6烷基”指含有1～6个碳原子的直链或支链饱和烷烃。所述式(I)所述化合物、醋酸碘苯物质的量比为1:3。在优选的原料用量比、反应温度、反应时间条件下，产物的收率最高。所述醋酸酐的体积用量以式(I)所示化合物的质量计为20～35mL/g。所述后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后进行柱层析，以石油醚/乙酸乙酯体积比为4:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得产物。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术方法属于无过渡金属催化的“一锅法”反应，具有反应操作简便、条件温和、所用试剂廉价易得、反应选择性好以及收率高等诸多优点，本专利技术方法所得相应产物的收率高达93％。(2)本专利技术在不加入过渡金属催化剂的条件下，即可实现对吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物进行定点修饰引入乙酰氧基，并且可通过加入或不加入碘化钠来控制不同位点的乙酰氧基化反应，使得反应路线大大缩短。(3)本专利技术方法制得的乙酰氧基化吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物产物可作为嘌呤的生物电子等排体，用于核酸检测。部分衍生物在特定条件下会发出荧光，可作为荧光碱基用作遗传分析中的分子信号装置，使其可以直接地进行DNA和RNA分析。本方法制得的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物具有重要的药理活性，可作为抗炎药和抗癌药的先导化合物。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。实施例1将7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(42mg,0.2mmol)，醋酸碘苯(193mg,0.6mmol)，碘化钠(60mg,0.4mmol)，溶解在1mL的醋酸酐溶剂中，70℃下搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶48mg，收率为89％，产物为淡黄色固体。Mp:128-131℃，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52(dd,J＝5.2,2.0Hz,3H),7.26(s,1H),3.92(s,3H),2.03(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ168.70,158.54,151.74,148.28,139.88,134.88,129.41,128.82,126.93,119.15,108.47,31.07,20.65.HRMS-ESIcalculatedforC15H13N3O2[M+H]+268.1086,found268.1082.实施例2将7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃搅拌反应4～7h，再经过后处理制得产物式(II)所示化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃搅拌反应4～7h，再经过后处理制得产物式(II)所示化合物；



式(I)和式(II)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH3、OCH3、F、Cl、CN、CF3或t-Bu；
R1为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基。


2.一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯溶于醋酸酐中，升温至90～110℃搅拌反应10～14h，再经过后处理制得产物式(III)所示化合物；



式(I)和式(III)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH3、OCH3、F、Cl、CN、CF3或t-Bu；
R1为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基。


3.如权利要求1所述的吡咯并[2,3-d]...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，毛征通，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33