盐酸咪达唑仑的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸咪达唑仑的A晶型、B晶型及其制备方法，本发明专利技术所得到的盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地用于临床治疗，

New crystal form and preparation method of midazolam hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
盐酸咪达唑仑的新晶型及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种盐酸咪达唑仑的新晶型及其制备方法。
技术介绍
盐酸咪达唑仑是一种麻醉镇静类常用药物，化学名为1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]-苯二氮单盐酸盐，目前在国内已上市，用于麻醉前给药，全麻醉诱导和维持，椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药，诊断或治疗性操作时病人镇静，ICU病人镇静；其具体化学结构如下所示：US4280957A和CN102241679B公开了盐酸咪达唑仑结晶的制备方法；二者都是通过将咪达唑仑的乙醇溶液和二盐酸的乙醇混悬液进行混合制备得到。不过这种方法得到的盐酸咪达唑仑不仅晶型化学稳定性较差，而且吸水性较强，易潮解。一般而言，原料药一般储存时间较长，因此在储存期间的潮解容易使纯度发生变化，导致杂质含量不符合药典标准。此外上述专利公开的制备方法，制备工艺复杂，需要两种化合物的混合制备，不适合于大规模制药工业化生产。目前尚未发现有其他盐酸咪达唑仑新晶型的报道，也无其他更简单、经济的工业化生产工艺公开，因此盐酸咪达唑仑的新晶型非常值得深入研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型，该结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床，本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种盐酸咪达唑仑的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在9.40，13.27，13.65，17.38，19.40，21.04，21.42，21.60，27.42和28.26处显示特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，在本专利技术优选的一个实施例方案中，所述A晶型在9.40，13.27，13.65，17.38，19.40，19.71，20.63，21.04，21.42，21.60，25.38，25.72，26.64，26.83，27.42，28.26和32.72显示以2θ角度表示的特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。在本专利技术更优选的一个实施例方案中，所述A晶型的拉曼光谱在3063.14±2cm-1、2991.72±2cm-1、2919.22±2cm-1、1623.50±2cm-1、1595.87±2cm-1、1570.44±2cm-1、1551.16±2cm-1、1505.63±2cm-1、1434.43±2cm-1、1392.64±2cm-1、1333.52±2cm-1、1281.12±2cm-1、1208.62±2cm-1、1169.81±2cm-1、1033.50±2cm-1、1002.36±2cm-1、823.67±2cm-1、685.69±2cm-1处显示特征峰。在本专利技术更优选的一个实施例方案中，所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值选自266.2～287.3℃，优选278.7℃。在本专利技术更优选的一个实施例方案中，所述A晶型符合以下一个或多个固态特征：(I)基本上符合图2的粉末X-射线衍射图案；(II)基本上符合图3的DSC温谱图；(III)基本上符合图4的拉曼光谱图。本专利技术提供一种制备A晶型的方法，其特征在于，所述方法为：①、将咪达唑仑溶于乙醇中；②、低温搅拌下，向步骤①得到的溶液缓慢加入盐酸/乙醇溶液，室温搅拌析晶得到盐酸咪达唑仑固体；③、高温条件下溶解②中得到的盐酸咪达唑仑固体，加入活性炭搅拌，趁热过滤得到滤液；④、在45～60℃温度下，向③中得到的滤液中缓慢加入惰性有机溶剂，静置析出盐酸咪达唑A晶型的沉淀。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤①的溶解过程具体为在室温搅拌下得到含有咪达唑仑的乙醇溶液。本专利技术优选的实施例方案中，所述乙醇优选无水乙醇。本专利技术优选的实施例方案中，所述室温为20～30℃。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤②中的低温选自-5～10℃，优选0～5℃。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤②中盐酸/乙醇溶液中，其中盐酸的含量为10～20％(w/w)，优选10～15％。本专利技术更优选的实施例方案中，所述步骤②中的缓慢加入盐酸乙醇溶液过程中需控制pH条件和温度条件，所述pH条件优选4～5；所述温度条件优选0～30℃。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤②中的缓慢加入盐酸乙醇溶液过程中，其加入速度控制在1～5mL/秒，优选1～3mL/秒。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤③中的高温选自80～100℃，优选85℃。本专利技术更优选的实施例方案中，所述步骤③中的活性炭搅拌过程还需控制温度条件，所述温度条件选自60～70℃。本专利技术更优选的实施例方案中，所述步骤③中咪达唑仑盐酸盐与活性炭的质量比选自10:1～20:1，优选20:1。本专利技术优选的实施例方案中，所述惰性有机溶剂选自C5-10的饱和烷烃类。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤④中C5-10饱和烷烃类选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或多种，优选正庚烷。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤④中C5-10饱和烷烃类的加入速度控制在1～5mL/秒，优选1～3mL/秒。本专利技术优进一步提供上述A晶型的制备方法的后续纯化过程，具体为：⑤、将步骤④得到的含有盐酸咪达唑A晶型沉淀的悬浊液在低温条件下继续搅拌1～3小时，过滤得到盐酸咪达唑仑固体；⑥、将⑤得到的固体用C5-10的饱和烷烃类溶剂淋洗，所得固体在80～100℃的温度条件下，干燥至恒重，得到纯的盐酸咪达唑仑A晶型固体。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤⑤中的低温选自-10～10℃，优选0～10℃。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤⑥中C5-10饱和烷烃类选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或多种，优选正庚烷。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤⑥中干燥优选真空干燥；所述温度条件进一步优选85～95℃。本专利技术提供一种盐酸咪达唑仑的B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在8.76，9.44，11.66，13.23，16.97，17.42，18.43，19.44，21.07，23.10，24.38和27.46处显示特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，在本专利技术优选的一个实施例方案中，所述B晶型在在8.76，9.44，11.66，13.23，13.69，16.97，17.42，18.43，19.44，21.07，21.47，23.10，23.90，24.38，27.01和27.46处显示以2θ角度表示的特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。在本专利技术更优选的一个实施例方案中，所述B晶型的拉曼光谱在3061.02±2cm-1、2915.47±2cm-1、1609.28±2cm-1、1564.19±2cm-1、1500.23±2cm-1、1428.14±2c本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸咪达唑仑的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在9.40，13.27，13.65，17.38，19.40，21.04，21.42，21.60，27.42和28.26处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸咪达唑仑的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在9.40，13.27，13.65，17.38，19.40，21.04，21.42，21.60，27.42和28.26处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。


2.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱在9.40，13.27，13.65，17.38，19.40，19.71，20.63，21.04，21.42，21.60，25.38，25.72，26.64，26.83，27.42，28.26和32.72处显示以2θ角度表示的特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。


3.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的拉曼光谱在3063.14±2cm-1、2991.72±2cm-1、2919.22±2cm-1、1623.50±2cm-1、1595.87±2cm-1、1570.44±2cm-1、1551.16±2cm-1、1505.63±2cm-1、1434.43±2cm-1、1392.64±2cm-1、1333.52±2cm-1、1281.12±2cm-1、1208.62±2cm-1、1169.81±2cm-1、1033.50±2cm-1、1002.36±2cm-1、823.67±2cm-1、685.69±2cm-1处显示特征峰。


4.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值选自266.2～287.3℃，优选278.7℃。


5.一种制备如权利要求1-4中任一项所述A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
①、将咪达唑仑溶于乙醇中；
②、低温搅拌下，向步骤①得到的溶液中缓慢加入盐酸/乙醇溶液，室温搅拌析晶得到盐酸咪达唑仑固体；
③、高温条件下溶解②中得到的盐酸咪达唑仑固体，加入活性炭搅拌，趁热过滤得到滤液；
④、在45～60℃温度下，向③中得到的滤液中缓慢加入惰性有机溶剂，静置析出盐酸咪达唑A晶型的沉淀；
其中，所述低温选自-5～10℃；所述高温选自80～100℃；所述惰性有机溶剂选自C5-10的饱和烷烃类。


6.一种盐酸咪达唑仑的B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨盼，段衬，李超，王伟，许向阳，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32