吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为JAK激酶抑制剂的用途，该化合物及其含有该化合物的药物组合物可以用于治疗与JAK激酶活性相关的疾病，例如炎症、自身免疫性病症、癌症等。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Pyrrole / imidazolo 6 yuan heteroaromatic compounds and their preparation methods and pharmaceutical applications

【技术实现步骤摘要】
吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其用于调节Janus激酶(JAK)活性并且用于治疗和/或预防与JAK活性相关的疾病的用途。
技术介绍
胞内信号传递过程是细胞对外界刺激产生反应，并最终引发特异性生物学效应的有效方式。细胞因子能够通过多种信号转导通路进行胞内信号传递，从而参与调控造血功能和免疫相关的许多重要的生物学功能。蛋白酪氨酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族和转录激活子(STAT)在细胞因子信号转导过程中扮演重要角色(J.Immunol.2015,194,21)。Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调解中起着一定的作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAk1(亦称Janus激酶-1)、JAk2(亦称Janus激酶-2)、JAk3(亦称Janus激酶，白细胞，JAKL1，L-JAK和Janus激酶-3)、Tyk2(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAk1、JAk2和Tyk2广泛存在于各种组织和细胞中，而JAk3仅存在于骨髓和淋巴系统中(J.Med.Chem.2014,57,5023)。Tyk2是第一个被发现的JAK激酶，在调控IL-12和细菌脂多糖(LPS)的生物学应答反应中起着重要作用，也参与IL-6、IL-10和IL-12介导的信号转导通路。靶向Tyk2可成为治疗IL-12、IL-23、或I型IFN介导的疾病的新策略，所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、结节病和癌症。JAk1在调控多种细胞因子受体家族的生物学应答功能中起着重要的作用。JAK1基因敲除小鼠具有早期的出生后致死因子显型，神经系统也受到损害，导致幼鼠出现先天缺陷。研究表明JAk1基因敲除小鼠会出现胸腺细胞和B细胞的分泌缺陷，JAk1基因敲除的组织对LIF、IL-6、IL-10的反应明显减弱。临床试验表明选择性JAk1抑制剂在临床研究中也有RA改善作用，处于临床III期的JAK1抑制剂ABT-494在两项对氨甲蝶呤或一种肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂没有充分响应的类风湿性关节炎患者参与的试验中获得阳性结果(ExpertOpin.Investig.Drugs.2014,23,1067)。JAK2在Epo、IL-3、GM-CSF、IL-5、Tpo和IFNγ介导的信号转导中起着重要的作用。JAk2基因敲除小鼠具有胚胎的致死因子显型，在妊娠12.5天即由于红细胞生成缺陷导致胚胎死亡。在Epo基因敲除小鼠中也观察到相似的现象，表明Epo与JAK2激酶活性密切相关。JAK2激酶并不参与IL-23和IL-14受体家族介导的信号转导。研究表明JAK2激酶对IFNγ并不产生应答反应，但对IFNα和IL-6能够产生应答反应。突变的JAK2蛋白能够在没有细胞因子刺激的情况下活化下游信号，导致自发增长和/或对细胞因子的超敏反应，其被认为对这些疾病的过程起着促进的作用。JAK2抑制剂已被描述为对增殖性疾病具有疗效。JAk3在多种生物学过程中发挥重要作用，如淋巴细胞增殖过程、IgExtent受体介导的肥大细胞退化反应、阻止T细胞活化、以及参与所有γC家族(包括IL-23、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)介导的信号转导。人与小鼠的JAK3激酶功能并不相同，例如严重复合免疫缺陷病(SCID)患者B细胞正常，但T细胞功能缺失。这是因为IL-7在小鼠的B细胞增殖中起着重要作用但不影响人类的B细胞增殖。JAk3基因敲除哺乳动物的SCID表型以及JAK淋巴细胞的特异性表达，使JAK3成为免疫抑制剂靶点。基于JAK3在调节淋巴细胞中的作用，靶向JAK3和JAK3介导通路可用于自身免疫疾病的治疗。细胞因子与受体结合后，受体形成二聚体，与受体偶联的JAK相互靠近并进行酪氨酸残基磷酸化而活化。进而催化受体本身的酪氨酸残基磷酸化，形成“停泊位点”。信号转导和转录激活子(SignalTransducerandActivatorofTranscription,STAT)是一组能与靶基因调控与DNA结合的胞质蛋白。STAT家族包括StAt1、StAT2、StAT3、StAT4、StAT5a、StAT5b和StAT6。STAT通过SH2结构域识别“停泊位点”并被JAK激酶对其C端酪氨酸残基进行磷酸化从而被激活。激活的STAT因子转入细胞核内，在调节先天性和获得性宿主免疫反应中起着重要的作用。JAK/STAT信号转导通路的激活促进各种疾病的发生，包括但不限于，许多异常免疫应答，如过敏、哮喘、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症等。其还与癌症，例如白血病(急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)、实体瘤(子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)等相关(Curr.Opin.Rheumatol.2014,26,237)。风湿性关节炎(RA)是自身免疫疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受有效治疗，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此RA治疗的目的不仅延缓疾病进展，而且症状获得减轻，从而终止关节破坏。RA的全球患病率约为0.8％，女性患病几率是男性的三倍。RA难以治疗，目前尚无法治愈，并且治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变性。临床的治疗策略包括非甾体抗炎药物(NSAIDs)、激素、改善病情抗风湿药物(DMARDS)和生物药，主要对关节损坏及肿胀症状进行缓解治疗。临床应用DMARDS(例如甲氨蝶呤、羟化氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶)、DMARDS联合生物药的效果比较好。尽管抗RA药物很多，但是30％以上患者的疼痛仍然存在。最新研究表明JAK/STAT信号转导通路的干预成为RA治疗一种新方法。托法替尼是首个获FDA批准的新型口服的JAK抑制剂，其作用于JAK1和JAK3，是用于治疗RA的小分子化合物。临床试验表明托法替尼展现出不劣于TNF抑制剂的疗效。联合应用甲氨碟呤(MTX)和托法替尼也对TNF抑制剂无应答的患者有一定的疗效。因此，托法替尼被推荐用于临床一线单药用药，相较于MTX有疗效优势。在托法替尼治疗的患者滑液中发现STAT1和STAT3的磷酸化增加，表明其主要是通过干预JAK/STAT信号转导通路。然而，托法替尼在缓解RA症状的同时也会带来一些副反应，引发一定的感染、恶性肿瘤和淋巴瘤的发生。据报道，生物药治疗RA的过程中也发生了严重的感染和恶性肿瘤诱发的不良反应，新型的安全性数据表明托法替尼的感染和死亡率的整体风险与生物制剂治疗RA的风险相似。考虑到JAK在许多调节通路及免疫过程中的多效性，非选择性的JAK抑制剂将带来不良反应的风险，例如高胆固醇血症及感染的风险。选择性JAK抑制剂是目前研究的重要方向。比利时Galapagos公司的Filgotinib是新一代JAK1选择性抑制剂，具有降低托法替尼导致贫血或感染的风险。在近期完成的一项针对甲氨蝶呤治疗不充分反应的中度至重度RA患者的临床本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，/n

【技术特征摘要】
20181214 CN 20181153344501.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，



其中：
X为CR3或N；
R3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基；
Y为CH或N；
Z为CH或N；
R2选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
Cy选自稠环、稠杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环，其中所述稠环、稠杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环任选进一步被一个或多个R4取代；
每个R4各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb、-NHS(O)nRa；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
L1和L2各自独立地选自单键、CR5R6、-C(O)-、-C(S)-、-N(Ra)-、-S(O)n-、-O-、-S-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)nN(Ra)-；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R5和R6及其连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R1选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个R7取代；
每个R7各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb、-NHS(O)nRa；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
n为0至2的整数。


2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，



其中，X、Cy、L1、L2、R1、R2如权利要求1所定义。


3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，



其中，Cy、L1、L2、R1、R2如权利要求1所定义。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷惠军，闫旭，史记周，韩亚超，董流昕，辛丕明，任广，米桢，费腾，路嘉伟，李浩，马静，
申请(专利权)人：中国医药研究开发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11