芳香杂环类化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及芳香杂环类化合物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为P300/CBP抑制剂的用途，和用于治疗与P300/CBP活性相关的疾病的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。同。同。

【技术实现步骤摘要】
芳香杂环类化合物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种新型芳香杂环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其用于抑制p300/CBP蛋白活性的用途。本专利技术的化合物可以用于治疗如转移前列腺癌、乳腺癌、血液瘤等多种肿瘤，以及其它与p300/CBP活性相关的疾病。

技术介绍

[0002]CREB结合蛋白(CBP)和p300(也称为EP300)是存在于高等真核生物中的两种高度同源的乙酰转移酶。结构上，CBP和p300均包含乙酰转移酶结构域(HAT/KAT)、溴域(BRD)以及其他几个相同的结构域模块，KIX、TAZ1、TAZ2和iBID(Yang等人,Mol Cell,2008:31(4),449
‑
461)。由于结构域序列高度相似，通常一起被称为p300/CBP。p300/CBP可催化乙酰辅酶A的乙酰基转移到底物的赖氨酸残基，以调控蛋白的活性，涉及到的底物蛋白有200多种，包括P53、多种核受体(维甲酸X受体RXR、雌激素受体ER和雄激素受体AR)以及其他转录因子，而这些底物与癌症、炎症和其他疾病的发生有关(Chakravarti等人,Nature,1996:383(6595),99
‑
103；Ghosh等人,J Biol Chem,2016:291(25),13014
‑
13027)。
[0003]前列腺癌(PCa)是美国男性新增癌症病例数量最多、癌症死亡率第二高的疾病，而在我国的发病率，近年来也呈现快速增长的趋势(Qiu等人,Cancer Commun(Lond),2021:41(10),1037
‑
1048)。对于去势抵抗性PCa(CRPC)标准治疗是雄激素剥夺疗法(ADT)和靶向AR信号疗法(恩杂鲁胺(enzalutamide)和醋酸阿比特龙(abiraterone acetate))(Scher等人,N Engl J Med,2012:367(13),1187
‑
1197；Attard等人,J Clin Oncol,2009:27(23),3742
‑
3748)。然而，患者对这些药物的固有和获得性耐药是临床治疗面临的一个严峻挑战。CRPC的机制有多种，涉及到AR信号扩增、AR配体结合域(LBD)点突变以及各种AR剪接变异体(研究最多的是AR
‑
V7)的表达(Karantanos等人,Eur Urol,2015:67(3),470
‑
479；Watson等人,Nat Rev Cancer,2015:15(12),701
‑
711)。p300作为AR转录共激活因子在前列腺癌中高度过表达，并诱导AR应答基因的转录以及AR信号的上调(Zhong等人,Cancer Res,2014:74(6),1870
‑
1880)。临床前研究显示，靶向抑制p300/CBP功能，在体内体外模型中均能降低AR信号水平，抑制前列腺癌动物模型的肿瘤生长(Jin等人,Cancer Res,2017:77(20),5564
‑
5575)。因此，通过阻断p300/CBP抑制AR信号转导可能是一种有效的PCa治疗策略。
[0004]针对CBP/p300的溴域和HAT结构域的小分子抑制剂的开发已进行多年，最终已发现多个亲和力达纳摩尔级别，以及高选择性的小分子抑制剂。例如，FT
‑
7051，GNE
‑
781(CBP IC
50
＝0.94nM,BRD4 IC
50
＝5100nΜ)(Romero等人,J Med Chem,2017:60(22),9162
‑
9183)，UMB298(CBP IC50 72nM,BRD4 IC50 5193nM)(Muthengi等人,J Med Chem,2021:64(9),5787
‑
5801)。特别是，CellCentric研发的作用于P300/CBP BRD结构域的抑制剂CCS1477(CBP：Kd＝1.7nmolL
·
L
‑1，p300：Kd＝1.3nmol
·
L
‑1)(Welti等人,Cancer Discov,2021:11(5),1118
‑
1137)显示出较好的活性和选择性，目前正在进行临床试验评估，尝试治疗血液瘤和前列腺癌。
[0005]此外，p300/CBP可被转录因子IRF
‑
1招募到CD274(编码PD
‑
L1)启动子位置，诱导
CD274启动子组蛋白H3乙酰化，参与CD274转录调控；而p300/CBP抑制剂可阻断内源性和IFN
‑
γ诱导的PD
‑
L1表达，显著增强PCa模型中PD
‑
L1抑制剂的效果(Liu等人,Oncogene,2020:39(19),3939
‑
3951)，提示靶向p300/CBP和免疫检查点抑制剂的组合是一种潜在的克服肿瘤耐药的有效途径。
[0006]未来仍需探索更多结构新颖、选择性高、活性和安全性较好的化合物分子，用于晚期肿瘤的治疗。

技术实现思路

[0007]本专利技术人经过潜心研究，设计合成了一系列芳基或杂芳基并咪唑类化合物，并对其进行了p300/CBP活性的筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的p300/CBP抑制活性，并且可以被开发为治疗与p300/CBP活性相关的疾病的药物。
[0008]本专利技术一方面提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
[0009][0010]其中：
[0011]X、Y和Z各自独立地选自CR6和N；
[0012]A为CR7或N；
[0013]R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个G1取代；
[0014]R2选自烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基各自独立地任选被一个或多个G2取代；
[0015]R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)R
b
、
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O(O)CR
b
、
‑
C(O)OR
a
、
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a
R
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、
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a
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、
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n
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：X、Y和Z各自独立地选自CR6和N；A为CR7或N；R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个G1取代；R2选自烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基各自独立地任选被一个或多个G2取代；R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
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和
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n
R
b
，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个G3取代；或者R3和R4与其连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团所取代；且R5选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个G3取代；每个R6各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R7选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；每个G1、G2、G3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、OR
a
、
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，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R
a
和R
b
各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳
基、杂芳基的一个或多个基团取代；或者R
a
和R
b
与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；n为0、1或2。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，X、Y、Z、R1～R5如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，m为0、1、2或3；优选0或1；R1～R6如权利要求1所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R1选自C3‑
C6环烷基、3至6元杂环基、C6‑
C
10
芳基和5至10元杂芳基，优选C6‑
C
10
芳基和5至10元杂芳基，更优选5至10元杂芳基，进一步优选5至6元杂芳基，最优选5元杂芳基；其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个G1取代；G1如权利要求1所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1选自：优选
其中，p为0、1或2；优选1或2；更优选2；G1如权利要求1所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IVA)所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，p为0、1或2，优选1或2，更优选2；X、Y、Z、G1、R2～R5如权利要求1所定义。7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，p为0、1或2，优选1或2，更优选2；m为0、1、2或3；优选0或1；G1、R2～R6如权利要求1所定义。8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R3为氢；R4为氢或羟基；R5为C6‑
C
10
芳基或5至10元杂芳基，优选苯基或5至6元杂芳基，更优选苯基，其进一步被一个或多个G3取代；G3选自卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、
‑
C(O)R
b
、
‑
O(O)CR
b
、
‑
C(O)OR
a
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环基、C6‑
C
10
芳基和5至10元杂芳基；R
a
和R
b
如权利要求1所定义。9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、
对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R3和R4与其连接的原子一起形成C3‑
C8环烷基或3至8元杂环基，其中所述C3‑
C8环烷基或3至8元杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团所取代；且R5选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个G3...

【专利技术属性】
技术研发人员：史记周，刘国标，闫旭，费腾，尚飞，
申请(专利权)人：中国医药研究开发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：