5-（N-取代吲哚-5-基）异噁唑-3-甲酸衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，尤其涉及5

【技术实现步骤摘要】
5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，特别涉及一种5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]随着人口老龄化发展和社会生活水平的提高，我国乃至世界范围内高尿酸血症的发病几率逐渐增加，患者人数迅速上升且趋于年轻化；并且在此基础上，发生痛风等并发症的发展趋势也越来越明显，有文献报道痛风已成为世界上仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。高尿酸血症是一种由于嘌呤代谢异常引起的慢性疾病，在正常嘌呤饮食状态下，因体内尿酸生成过多和/或排泄过少所致。一般情况下，非同一天测量的两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症。尿酸水平持续升高可导致尿酸盐在关节处沉积，造成痛风。研究表明，高尿酸血症不仅是痛风的重要病理基础，还与动脉粥样硬化、肾脏损伤、心血管损伤等多种疾病密切相关。
[0003]黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)是体内嘌呤类物质分解代谢生成尿酸的关键酶，可催化次黄嘌呤生成黄嘌呤再进一步氧化为尿酸，抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效减少尿酸的生成，是治疗高尿酸血症和痛风的有效靶点。因此，黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitors，XOIs)在高尿酸血症和痛风的治疗中占有非常重要的地位，其通过抑制或降低黄嘌呤氧化酶的活性以有效降低血清中尿酸水平，起到治疗高尿酸血症和痛风的作用。1966年被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市的别嘌呤醇是首个用于治疗痛风的XOI，已经在临床上应用了几十年，但其可能会产生一系列如皮疹、肝功能损害等严重不良反应。分别于2009年和2013年上市的非嘌呤类XOI非布司他和托比司他安全性较别嘌呤醇高、选择性更好，但近些年研究表明，非布司他可能会增加心脏死亡的相关风险，托比司他会增加痛风性关节炎的发病率。总的来说，现已上市的XOI种类十分有限且均有不同程度的不良反应和毒副作用，因此，研制新型的高效低毒黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的应用前景。

技术实现思路

[0004]针对现有技术XOI种类较少等的问题，本专利技术提供了一种5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物及其制备方法，并提供了5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂、预防和/或治疗高尿酸血症和/或痛风中的应用。
[0005]为实现上述目的，本专利技术具体通过以下技术方案实现：
[0006]本专利技术第一方面提供了一种5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物，为如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药：
[0007][0008]式中，R1为氢(
‑
H)或氰基(
‑
CN)，R2为氢、C1‑
C8烷基、取代的C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、取代的C3‑
C8环烷基、C3‑
C8烯烃基、取代的C3‑
C8烯烃基、C3‑
C8炔烃基、取代的C3‑
C8炔烃基、3
‑
8元杂环烷基、取代的3
‑
8元杂环烷基、芳基或取代芳基中的任意一种；R3为氢或C1‑
C8烷基。
[0009]进一步地，R1为氢或氰基；R2为氢、C1‑
C6烷基、取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、取代的C3‑
C6环烷基、C3‑
C6烯烃基、取代的C3‑
C6烯烃基、C3‑
C6炔烃基、取代的C3‑
C6炔烃基、3
‑
6元杂环烷基、取代的3
‑
6元杂环烷基、苄基或取代苄基中的任意一种；R3为氢或C2‑
C6烷基。
[0010]更进一步地，R1为氢或氰基；R2为氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、亚甲基环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基或邻甲基苄基中的任意一种；R3为氢或乙基。
[0011]再进一步地，R1为氰基；R2为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、亚甲基环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基或邻甲基苄基中的任意一种；R3为氢。
[0012]具体地，所述5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物选自下式1
‑
49中的任意一种，优选为式25
‑
49中的任意一种；
[0013][0014]本专利技术第二方面提供了如上所述的5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]S1、将5
‑
碘
‑
异噁唑
‑3‑
羧酸酯、5
‑
吲哚硼酸、碱、催化剂和溶剂A混合，进行Suzuki偶联反应，得到式I
‑
1化合物；式I
‑
1化合物的结构式为：
[0016][0017]式I
‑
1中，R1为氢，R2为氢，R3为C1‑
C8烷基；
[0018]S2、将所述式I
‑
1化合物与氯磺酰异氰酸酯分散于溶剂B中，加入N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)，得到式I
‑
2化合物；式I
‑
2化合物的结构式为：
[0019][0020]式I
‑
2中，R1为氰基，R2为氢，R3为C1‑
C8烷基；
[0021]S3、将所述式I
‑
2化合物与溴代物分散于溶剂C中，加入碱进行烷基化反应，得到式I
‑
3化合物；式I
‑
3化合物的结构式为：
[0022][0023]式I
‑
3中，R1为氰基，R2为C1‑
C8烷基、取代的C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、取代的C3‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物，其特征在于，为如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药：式中，R1为氢或氰基；R2为氢、C1‑
C8烷基、取代的C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、取代的C3‑
C8环烷基、C3‑
C8烯烃基、取代的C3‑
C8烯烃基、C3‑
C8炔烃基、取代的C3‑
C8炔烃基、3
‑
8元杂环烷基、取代的3
‑
8元杂环烷基、芳基或取代芳基中的任意一种；R3为氢或C1‑
C8烷基。2.根据权利要求1所述的5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物，其特征在于，R1为氢或氰基；R2为氢、C1‑
C6烷基、取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、取代的C3‑
C6环烷基、C3‑
C6烯烃基、取代的C3‑
C6烯烃基、C3‑
C6炔烃基、取代的C3‑
C6炔烃基、3
‑
6元杂环烷基、取代的3
‑
6元杂环烷基、苄基或取代苄基中的任意一种；R3为氢或C2‑
C6烷基。3.根据权利要求1所述的5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物，其特征在于，R1为氢或氰基；R2为氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、亚甲基环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基或邻甲基苄基中的任意一种；R3为氢或乙基。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物，其特征在于，选自下式1
‑
49中的任意一种；
5.根据权利要求4所述的5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物，其特征在于，选自下式25
‑
49中的任意一种；
6.一种5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1
‑
5任一项所述的5
‑
(N
‑
取代吲哚
‑5‑
基)异噁唑
‑3‑
甲酸衍生物，包括以下步骤：S1、将5
‑
碘
‑
异噁唑
‑3‑
羧酸酯、5
‑
吲哚硼酸、碱、催化剂和溶剂A混合，进行Suzuki偶联反应，得到式I
‑
1化合物；式I
‑
1化合物的结构式为：式I
‑
1中，R3为C1‑
C8烷基；S2、将所述式I
‑
1化合物与氯磺酰异氰酸酯分散于溶剂B中，加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，得到式I
‑
2化合物；式I
‑
2化合物的结构式为：
式I
‑
2中，R3为C1‑
C8烷基；S3、将所述式I
‑
2化合物与溴代物分散于溶剂C中，加入碱进行烷基化反应，得到式I
‑
3化合物；式I
‑
3化合物的结构式为：式I
‑
3中，R2为C1‑
C8烷基、取代的C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、取代的C3‑
C8环烷基、C3‑
C8烯烃基、取代的C3‑
C8烯烃基、C3‑
C8炔烃基、取代的C3‑
C8炔烃基、3
‑
8元杂环烷基、取代的3
‑
8元杂环烷基、芳基或取代芳基中的任意一种，R3为C1‑
C8烷基；S4、将所述式I
‑
3化合物进行碱性水解，得到式I
‑
4化合物；式I
‑
4化合物的结构式为：式I
‑
4中，R2为C1‑
C8烷基、取代的C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、取代的C3‑
C8环烷基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘根炎，李文烨，黄冬倩，刘子茹，李彦蓉，任雨晨，张心怡，孙琦，吴风收，徐志强，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：