3-羟基-5-(异噁唑-5-基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物、制法、药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一类3

【技术实现步骤摘要】
3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物、制法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一类3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物、制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一类可制备为治疗脂肪代谢性疾病药物的3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物、制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，又称代谢相关脂肪性肝病(Metabolic
‑
dysfunction
‑
associated fatty liver disease,MAFLD)，全球患病率高达10％，严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担。NASH是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的炎症亚型，与疾病进展、肝硬化的发展和是否需要肝移植有关。NASH与肥胖、血脂异常、II型糖尿病和代谢综合征密切相关。目前，FDA尚未批准用于治疗NASH的药物。据估计，20％的NASH患者将发展为肝硬化，而NASH患者的死亡率也明显高于普通人群或非炎症亚型NAFLD患者。
[0003]由于NASH的发病机制及其复杂，至今仍未明确。虽然包括减肥在内的生活方式的改变已经显示出对于改善NASH的明显益处，但长期维持还是需要药物的治疗干预。然而，目前还没有药物被批准用于NASH的治疗。尽管面临这些挑战，NASH药物的开发前景还是相对广阔和多样化的，在代谢、炎症和纤维化领域有超过20个靶标的相关药物正在处于研发当中，处于临床III期研究的包括FXR激动剂、PPAR
‑
α/δ激动剂、ASK1抑制剂、THR
‑
β激动剂等。据推测到2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元，临床需要远远未被满足。
[0004]缺氧诱导因子抑制因子FIH(factor inhibiting HIF)是一类具有JmjC结构域的天冬酰胺羟化酶，它被熟知为“细胞氧感知器”。在亚铁离子，氧气及2OG存在的条件下，其可羟基化HIF
‑
α碳端转录激活结构域(CTAD)特定的天冬酰胺残基，导致HIF
‑
α与转录增强子p300/CBP的结合能力大幅度下降，从而对HIF的转录活性起到负调控作用。研究表明，FIH基因敲除或沉默能够造成细胞内代谢的明显变化，FIH的降低伴随着氧化代谢的增加，这意味着FIH的抑制能够为代谢性疾病的治疗提供新手段。FIH的缺失能明显降低机体体重，改善肥胖。这是由于FIH的缺失导致氧消耗及卡路里的消耗提升约20％，代谢率也明显提升。与此同时，FIH的缺乏也使得脂肪细胞显著减少。对于高脂饮食诱导的脂肪肝小鼠，FIH的缺失有明显改善及保护作用。FIH缺失的小鼠能够表现出明显的较低甘油三酯及胆固醇水平，同时对于肝肥大也有明显改善。因此，FIH的缺失能改善脂肪代谢性疾病。
[0005]对于NASH而言，已有的治疗方案都是保守治疗，只能延缓疾病进程，其发病机制复杂，病程周期长，临床上共有二十余个靶点药物在研，目前尚未有药物获得FDA批准。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：针对临床脂肪代谢性疾病治疗药物的短缺，本专利技术旨在提供一类全新机制并且可以有效治疗高血脂、NASH等脂肪代谢性疾病的3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲
酰甘氨酸类化合物、制备方法、药物组合物和应用。
[0007]技术方案：作为本专利技术涉及的第一方面，本专利技术的3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物具有式(I)的结构，所述化合物包含其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]A代表芳环或脂肪环；
[0011]R1代表氢、卤素或甲基；
[0012]R2代表一个或多个氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷基、卤素、氰基或苯基；
[0013]R3代表氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6环烷基或芳环。
[0014]优选，上述结构中：
[0015]A代表苯环、萘环、5
‑
6元芳杂环、环己烷或环丙烷。
[0016]本专利技术发现FIH小分子抑制剂能够通过加速机制脂肪代谢，改善高脂血症、肥胖、NASH等脂肪代谢性疾病。此前暂无FIH小分子抑制剂报道，本专利技术的化合物为fist in class的FIH小分子抑制剂，有望成为全新机制的脂肪代谢性疾病治疗药物，为脂肪代谢性疾病尤其是NASH药物的研发开辟新领域。
[0017]优选，上述结构中：
[0018]R2代表一个或多个氢、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基或苯基。
[0019]优选，上述结构中：
[0020]R3代表氢、甲基、叔丁基、环丙基、环己基或苯基。
[0021]更具体地，上述3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物选自以下任一化合物：
[0022][0023][0024][0025][0026][0027][0028][0029]上述3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸或碱形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、碳酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；所述碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱或者有机胺。
[0030]作为本专利技术涉及的第二方面，上述3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物的制备方法为：
[0031]化合物(III)经环合、水解反应得到化合物(I)；
[0032][0033]其中，A、R1、R2、R3的定义如前所述；R代表氢、C1‑
C4脂肪烃基或苄基；
[0034]将相应的酸或碱与以上方法制备的化合物(I)成盐，即得所述化合物的药学上可
接受的盐。
[0035]作为本专利技术涉及的第三方面，上述3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物的药物组合物包含所述化合物以及药学上可接受的载体。
[0036]上述3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物，其特征在于，具有式(I)的结构，所述化合物包含其药学上可接受的盐：其中：A代表芳环或脂肪环；R1代表氢、卤素或甲基；R2代表一个或多个氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷基、卤素、氰基或苯基；R3代表氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6环烷基或芳环。2.根据权利要求1所述的3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物，其特征在于，所述结构中：A代表苯环、萘环、5
‑
6元芳杂环、环己烷或环丙烷。3.根据权利要求1所述的3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物，其特征在于，所述结构中：R2代表一个或多个氢、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基或苯基。4.根据权利要求1所述的3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物，其特征在于，所述结构中：R3代表氢、甲基、叔丁基、环丙基、环己基或苯基。5.根据权利要求1所述的3
‑
羟基
‑5‑
(异噁唑
‑5‑
基)吡啶甲酰甘氨酸类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
6.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓进，伍悦，陈雅芬，李治红，张林坚，李想，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：