一种替格瑞洛及中间体的亚硝基衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供如式III所示替格瑞洛的N‑亚硝基衍生物(N‑((1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基)‑N‑(3‑((1R,2S,3S,4S)‑2,3‑二羟基‑4‑(2‑羟乙氧基)环戊基)‑5‑(丙硫基)‑3H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑基)亚硝酰胺)及其中间体如式II所示N‑亚硝基衍生物(N‑((1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基)‑N‑(3‑((3aS,4R,6S,6aR)‑6‑(2‑羟乙氧基)‑2,2‑二甲基‑四氢‑4H‑环戊基[d][1,3]二氧基‑4‑基)‑5‑(丙硫基)‑3H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑基)亚硝酰胺)的制备方法，及上述两个化合物在替格瑞洛质量研究中的应用。

A preparation method of nitroso derivatives of tegrilol and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛及中间体的亚硝基衍生物的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种替格瑞洛及中间体的亚硝基衍生物的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛(Ticagrelor)，商品名倍林达(Brilinta)，化学名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。具体结构如下图(I)所示。至今为止，绝大部分有关替格瑞洛制备和质量研究的文献报道集中在原料药及其中间体的制备方法，原料药的晶型和剂型制备等，而很少有替格瑞洛有关物质方面的研究，特别是带有基因毒警示结构杂质的研究更是鲜有报道。基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。所谓遗传毒性杂质的警示结构，是指杂质结构中某些特殊基团或亚单位。这些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力，一旦与遗传物质发生反应，则会诱导基因突变或导致染色体重排或断裂，因此具有潜在的致癌风险。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性，为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。N-亚硝胺类化合物被认为是基因毒警示结构，比如亚硝基二甲胺(NDMA)，亚硝基二乙胺(NDEA)等被实测具有很强的致癌性。替格瑞洛在形成三氮唑的过程中引入了亚硝酸钠，从而极大了增加了产生仲胺亚硝化物(图II，III)的可能性。通过亚硝基衍生物的制备以及结构确证，可以为替格瑞洛有关基因毒杂质的分析提供对照品，从而提高替格瑞洛的质量标准，为替格瑞洛的安全用药提供重要的指导意义。
技术实现思路
亚硝基衍生物(II)和(III)的结构如下：本专利技术目的在于提供亚硝化衍生物杂质的制备方法。其合成路线如下：化合物(II)和(III)的制备方法如下：(a)将替格瑞洛加入溶剂中，并加入酸，搅拌澄清后，加入亚硝酸根化合物，继续搅拌。其中，所述溶剂为二氯甲烷，乙腈，水，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯中的一种或两种，其中优选乙腈。其中稀酸可以是盐酸，醋酸和磷酸中的一种或两种，其中优选盐酸。所述亚硝酸根化合物选自亚硝酸钠，亚硝酸叔丁醇酯和亚硝酸异戊酯中的一种，其中优选亚硝酸钠。(b)反应完毕后，直接加入有机溶剂萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。其中有机相可以为乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种，其中优选乙酸乙酯。(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。(d)化合物III在丙叉试剂和路易斯酸的催化下反应。其中丙叉试剂可以是丙酮和2,2-二甲氧基丙烷中的一种，其中优选2,2-二甲氧基丙烷。其中路易斯酸可以是甲磺酸，对甲苯磺酸和硫酸中的一种，其中优选对甲苯磺酸。(e)反应完毕后，加入有机溶剂和无机碱水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。其中有机溶剂可以是乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种，其中优选乙酸乙酯。其中无机碱可以是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种，其中优选碳酸氢钠。(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。优选的，化合物(II)和(III)的制备方法如下：(a)将替格瑞洛加入乙腈中，并加入稀盐酸，搅拌澄清后，加入亚硝酸钠，继续搅拌。(b)反应完毕后，直接加入乙酸乙酯萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。(d)化合物III在加入至2,2-二甲氧基丙烷中，并加入对甲苯磺酸，搅拌反应。(e)反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。进一步地，优选的制备方法包括以下步骤：(a)将替格瑞洛加入乙腈中，并加入3mol/L～8mol/L的稀盐酸，搅拌澄清后，加入1～5倍摩尔当量的亚硝酸钠，0～30℃下继续搅拌24～72小时。(b)反应完毕后，直接加入乙酸乙酯萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。(d)化合物III在加入至20～100摩尔当量的2,2-二甲氧基丙烷中，并加入催化量的对甲苯磺酸，0～30℃下继续搅拌1～12小时。。(e)反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。更进一步地，优选的制备方法包括以下步骤：(a)将替格瑞洛加入乙腈中，并加入6mol/L的稀盐酸，搅拌澄清后，加入2.5倍摩尔当量的亚硝酸钠，10℃下继续搅拌48小时。(b)反应完毕后，直接加入乙酸乙酯萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。(d)化合物III在加入至45摩尔当量的2,2-二甲氧基丙烷中，并加入催化量的对甲苯磺酸，10℃下继续搅拌1～16小时。。(e)反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。基于本专利技术中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。实施例1(1)将替格瑞洛10g加入50mL乙腈中，并加入6mol/L的稀盐酸50mL，搅拌澄清后，加入3.3g亚硝酸钠，10℃下继续搅拌40小时。(2)反应完毕后，加入200mL乙酸乙酯萃取，去除水相，有机溶剂用100mL饱和食盐水洗涤。(3)有机相减压浓缩干燥，得到10g化合物III，收率94.8％。(4)10g化合物III在加入至100mL2,2-二甲氧基丙烷中，并加入0.2g对甲苯磺酸，8℃下继续搅拌3小时。。(5)反应完毕后，加入100mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除水相，有机相用50mL饱和食盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛及中间体的亚硝化衍生物的制备方法。其特征在于，反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛及中间体的亚硝化衍生物的制备方法。其特征在于，反应路线如下：



具体反应步骤如下：
(a)将替格瑞洛加入溶剂中，并加入酸，搅拌澄清后，加入亚硝酸根化合物，继续搅拌。
(b)反应完毕后，直接加入有机溶剂萃取，去除水相，有机溶剂用饱和食盐水洗涤。
其中有机相可以为乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种，其中优选乙酸乙酯。
(c)有机相减压浓缩干燥，得到化合物III。
(d)化合物III在丙叉试剂和路易斯酸的催化下反应。
其中丙叉试剂可以是丙酮和2,2-二甲氧基丙烷中的一种，其中优选2,2-二甲氧基丙烷。
其中路易斯酸可以是甲磺酸，对甲苯磺酸和硫酸中的一种，其中优选对甲苯磺酸。
(e)反应完毕后，加入有机溶剂和无机碱水溶液进行萃取，去除水相，有机相用饱和食盐水洗涤。
其中有机溶剂可以是乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种，其中优选乙酸乙酯。
其中无机碱可以是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种，其中优选碳酸氢钠。
(f)有机相减压浓缩干燥，得到化合物II。
其中步骤(a)所述溶剂为二氯甲烷，乙腈，水，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯中的一种或两种，其中优选乙腈，所述稀酸可以是盐酸，醋酸和磷酸中的一种或两种，所述亚硝酸根化合物选自亚硝酸钠，亚硝酸叔丁醇酯和亚硝酸异戊酯中的一种；
步骤(b)所述有机相可以为乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种；
步骤(d)所述丙叉试剂可以是丙酮和2,2-二甲氧基丙烷中的一种，所述路易斯酸可以是甲磺酸，对甲苯磺酸和硫酸中的一种；
步骤(e)所述有机溶剂可以是乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醚中的一种，所述无机碱可以是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种。


2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛及其中间体的亚硝化物制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(a)将替格瑞洛加入乙腈中，并加入稀盐酸，搅拌澄清后，加入亚硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：张一凯，黄钧正，卢浩，姜亚飞，黄鲁宁，陶安平，安建国，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31