用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供了具有各种取代基的式I吡唑甲酰胺化合物，包括其立体异构体、互变异构体和可药用的盐，用于抑制Btk，用于治疗癌症和免疫性疾病，例如由Btk介导的炎症。本发明专利技术还公开了在哺乳动物细胞中使用式I化合物体外、原位和体内诊断和治疗此类疾病或相关病理状态的方法。

Pyrazole formamide compounds for the treatment of bruston tyrosine kinase (Btk) - mediated diseases

【技术实现步骤摘要】
用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物本申请是申请日为2015年10月1日、优先权日为2014年10月2日的中国专利申请201580052620.2的分案申请。
概括地讲，本专利技术涉及用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk,BTK)介导的疾病的化合物，包括炎症、免疫性疾病和癌症，更具体地讲，本专利技术涉及能够抑制Btk活性的化合物。本专利技术还涉及使用化合物用于在体外、原位和体内诊断或者治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
技术介绍
蛋白激酶(人类酶的最大家族)包括超过500种蛋白质。布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶Tec家族的一员，是早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号传导和存活的调节者(T.Hunter,Cell198750:823－829)。通过B-细胞受体(BCR)的B-细胞信号传导可能导致广泛的生物学输出，这反过来又依赖于B-细胞的发育阶段。BCR信号的幅度和持续时间必须精确调节。异常的BCR-介导的信号可能导致失调的B-细胞活化和/或导致多种自身免疫性和/或炎性疾病的病原性自身抗体的形成。人类Btk突变导致与X相关的血中丙种球蛋白缺乏(XLA)。此疾病与下列有关：B细胞的成熟受损，免疫球蛋白的产生降低，T细胞非依赖性免疫应答受损和相应于BCR刺激的持续钙信号的显著衰减。在过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中Btk的作用的证据已经在Btk缺陷型小鼠模型中确立。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠科临床前模型中，已显示Btk缺乏导致疾病恶化的显著改善。另外，Btk缺乏小鼠对胶原诱导的关节炎的发病也具有抗性，并且不容易患葡萄球菌诱导的关节炎。大量的证据支持在自身免疫性和/或炎性疾病的发病机制中B细胞和体液免疫系统发挥作用。研发的用于消耗B细胞的蛋白类疗法(例如Genentech/BiogenIdec)代表了一种治疗多种自身免疫和/或炎性疾病的方法。鉴于Btk在B-细胞活化中的作用，Btk的抑制剂可以用作B-细胞疾病和B-细胞介导的病原性活性(例如自身抗体的产生)的抑制剂。Btk还可以在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且已经被证明对这些细胞的功能是重要的。例如，小鼠Btk缺乏与受损的IgE介导的肥大细胞活化(TNF-α和其它炎性细胞因子的释放显著降低)有关，人Btk缺乏与由活化的单核细胞导致的TNF-α的产生的显著降低相关。因此，Btk活性的抑制可以用于治疗过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎(Whang等(2014)DrugDiscoveryToday，印刷中(inpress)；Kim等(2011)Bioorganic&Med.Chem.Letters21:6258－6263)、多脉管炎、原发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎和哮喘(DiPaolo等(2011)NatureChem.Biol.7(1):41－50；Liu(2011)DrugMetab.andDisposition39(10):1840－1849；Liu等(2011)Jour.ofPharm.andExper.Ther.338(1):154－163；Lou等(2012)J.Med.Chem.55(10):4539－4550；XuD.等(2012)Jour.Pharm.andExp.Ther.341(1):90－103)。此外，已经报道Btk能够在细胞凋亡中发挥作用(Islam和SmithImmunol.Rev.2000178:49)；因而，Btk活性的抑制可以用于治疗癌症，还可以治疗B细胞淋巴瘤、白血病和其它恶性血液病(US7514444；Feldhahn等J.Exp.Med.2005201:1837)。另外，鉴于Btk在破骨细胞功能中的作用，Btk活性的抑制可以用于治疗骨病，例如骨质疏松症。
技术实现思路
专利技术概述概括地讲，本专利技术涉及具有布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)调节活性的吡唑甲酰胺化合物，其具有式I结构：包括立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。各种取代基如本文中所定义。本专利技术的一个方面为药用组合物，其含有式I化合物和可药用的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。药用组合物还可以含有第二种治疗药物。本专利技术的另一方面为制备药用组合物的方法，该方法包括使得式I化合物与可药用载体的组合。本专利技术包括治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物，所述患者患有由布鲁顿酪氨酸激酶介导的选自下列的疾病或病症：免疫性疾病、癌症、心血管疾病、病毒性感染、炎症、代谢性/内分泌功能疾病和神经性疾病。本专利技术包括用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶介导的病症的试剂盒，其包括：a)包含式I化合物的第一种药用组合物；和b)使用说明书。本专利技术包括用作药物的式I化合物。本专利技术包括用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶介导的选自下列的疾病或病症的式I化合物：免疫性疾病、癌症、心血管疾病、病毒性感染、炎症、代谢性/内分泌功能疾病和神经性疾病。本专利技术包括在治疗疾病或病症中与其它治疗药物组合使用的式I化合物。本专利技术包括式I化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途：免疫性疾病、癌症、心血管疾病、病毒性感染、炎症、代谢性/内分泌功能疾病和神经性疾病，其中所述药物能够介导布鲁顿酪氨酸激酶。本专利技术包括用于治疗下列疾病的式I化合物：免疫性疾病、癌症、心血管疾病、病毒性感染、炎症、代谢性/内分泌功能疾病和神经性疾病，其中所述药物能够介导布鲁顿酪氨酸激酶。本专利技术包括制备式I化合物的方法。本专利技术包括本文中所述的专利技术。示例性实施方案的详述现在将详细地说明本专利技术的某些实施方案，其实例描述于随附的结构和分子式中。尽管本专利技术将结合所列举的实施方案进行描述，但是应当理解，它们并不应当将本专利技术限制于那些实施方案。相反，本专利技术意图涵盖所有的可选方案、修订方案和等同方案，它们均可以包含在由权利要求所定义的本专利技术的范围之内。本领域技术人员可以识别与本文中所述那些方法和材料类似或等同的多种方法和材料，它们可以用于实施本专利技术。本专利技术不以任何方式限定于所描述的方法和材料。在一个或多个引入的文献、专利和类似文献与本申请不同或有矛盾的情况下，包括但不限于定义的术语、术语的用法、描述的技术等，以本申请为准。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如本专利技术所属领域中技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文中所述那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于实施或测试本专利技术，下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献以其全部内容引入本文作为参考。除非另有说明，在本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名的。定义当表明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最多可能的取代数目的范围，即一个氢被取代至所有的氢被取代基取代。术语“取代基”表示取代母体分子上氢原子的原子或原子团。术语“取代的”表示携有一个或多个取代基的一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
20141002 US 62/058,8141.选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐：



其中：
X为CH或N；
R1、R2和R3独立选自H、-C(O)NH2、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-NH2、-NH-(C6-C20芳基)、-NH-(C1-C20杂芳基)、-C(O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C3-C12碳环基)、-NH-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-NH-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)、-NHC(O)-(C3-C12碳环基)、-NHC(O)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-C(O)-(C2-C20杂环基)和-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)；
或者R1和R2任选形成稠合的6元芳基、碳环基、杂环基或杂芳基环；
R1、R2和R3中至少一个为-C(O)NH2；
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基；
R5为H、F、Cl或CN；
R6选自下列结构：






其中波浪线表示连接点；并且
烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONH(CH2CH2N(CH3)2)、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基和吗啉代。


2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中X为N。


3.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中X为CH。


4.权利要求1-3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中R1为-C(O)NH2。


5.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中R2为-C(O)NH2。


6.权利要求1-5中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中R3为-C(O)NH2。


7.权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中R1、R2和R3中一个为-NH-(C6-C20芳基)或-NH-(C1-C20杂芳基)，其中芳基和杂芳基任选被一或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONH(CH2CH2N(CH3)2)、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·比莱多，J·J·克劳福德，S·贾梅菲圭罗阿，W·李，F·J·罗裴茨塔比阿，SS·苏，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH