新型色氨酸羟化酶抑制剂和包括该抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种新型色氨酸羟化酶抑制剂和一种包括该抑制剂的药物组合物，其中所述新型色氨酸羟化酶抑制剂对TPH1具有优异的抑制作用，因此可有效地用于预防或治疗与TPH1活性有关的疾病，如代谢障碍、癌症、消化或心血管系统障碍。特别地，所述新型色氨酸羟化酶抑制剂对炎症性肠病具有优异的治疗效果，因此可有效用于炎症性肠病的治疗。

New tryptophan hydroxylase inhibitors and pharmaceutical compositions including the inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型色氨酸羟化酶抑制剂和包括该抑制剂的药物组合物
本专利技术涉及一种新型色氨酸羟化酶抑制剂和一种包括该抑制剂的药物组合物。
技术介绍
肥胖是指体内脂肪组织过度堆积的状况。肥胖是由于长期摄入相对能量消耗过多的营养素而导致的。在现代社会中，由于饮食的西化，过多的食物摄入和缺乏运动，自2013年以来，肥胖已被列为一种疾病。肥胖患者人数每年均在稳定增长，2014年，全世界有超过5亿成年人患有肥胖症。另外，肥胖症引起如2型糖尿病、脂肪肝、循环系统疾病、高血压、中风、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等疾病。肥胖的治疗方法包括饮食、运动、药物治疗和外科手术。特别地，药物可以分为作用于中枢神经的肥胖剂和作用于周围神经的肥胖剂。常规的抗肥胖药是通过抑制中枢神经系统中存在的5-羟色胺来抑制食欲的治疗剂。但是，中枢神经系统中存在的5-羟色胺不仅会影响食欲，还会影响情绪、睡眠和记忆。据报道，作用于中枢神经系统的常规抗肥胖药具有副作用，如头痛、神经质、紧张和抑郁。另一方面，5-羟色胺(5-HT)是作用于中枢和周围神经系统的单胺。5-羟色胺无法穿过血脑屏障，并且分别在中枢和周围神经系统中合成。在周围神经系统中，5-羟色胺在控制外周组织的代谢中起重要作用。具体地，如果5-羟色胺在外周组织中过度分泌，则会阻碍燃烧能量的棕色脂肪细胞的活性(OhC等人,自然通讯(NatureCommunication)6,6794,2015)。因此，可以通过抑制周围神经系统中存在的5-羟色胺的合成以激活外周组织的代谢。以下疾病被称为5-羟色胺相关疾病。首先，已知5-羟色胺可作为肿瘤生长因子并与多种癌症相关(医学年鉴(AnnMed)2000；32:187-194.)。特别是，有研究表明，5-羟色胺直接参与人乳腺癌，并且通过下调肿瘤细胞中的TPH1抑制5-羟色胺的合成，可以预防癌症的进展，因为5-羟色胺的增加会引起乳腺癌细胞的恶性进展(乳腺癌研究(BreastCancerResearch)2009,11:R81)。此外，已知5-羟色胺促进肝细胞癌中肿瘤细胞的生长和存活(肝脏病学杂志(HEPATOLOGY)2010；51:1244-1254.)。还已经报道了通过确认5-羟色胺促进膀胱癌细胞的增殖和5-羟色胺的拮抗剂抑制膀胱癌细胞的增殖，激活或抑制5-羟色胺可以成为膀胱癌治疗的目标(英国国际泌尿学杂志(BJUInt.)2006年3月；97(3):634-9.)。5-羟色胺从血小板中释放并影响人循环系统。已知5-羟色胺的增加会引起循环系统疾病，如新生内膜增生、类癌瘤、瓣膜血栓形成、心室纤维化、心室肥大、心律不齐、冠状动脉痉挛、闭塞压增高和血压升高(循环系统疾病档案(ArchivesofCirculatoryDisease)(2017)110,51-59)。特别地，类癌瘤(类癌综合症)是以发生水泻、暂时性潮红、支气管收缩并最终引起右瓣膜心脏病为特征的疾病。类癌综合症的症状是由某些肿瘤分泌的5-羟色胺水平升高引起的。5-羟色胺在类癌瘤相关性腹泻的发作中起特别重要的作用，并且还已知与类癌性心脏病的发展有关。在这方面，研究表明，已知TPH抑制剂特罗司他乙酯可有效治疗类癌引起的腹泻患者(KulkeMH等人,内分泌相关癌症(EndocrRelatCancer.)2014年10月；21(5):705-14.；doi:10.1530/ERC-14-0173,LamarcaA等人,药理治疗专家意见杂志(ExpertOpinPharmacother.)2016年12月；17(18):2487-2498.)。此外，肺动脉高压患者的血浆中5-羟色胺水平升高，这是一种循环系统疾病，其发病率和死亡率明显高于其他循环系统疾病(AielloRJ等人,药理学与实验治疗学杂志(JPharmacolExpTher.)2017年2月；360(2):267-279.)。已知使用5-羟色胺能抑制食欲的药物(例如，阿米雷司和右芬氟拉明)会引起肺动脉高压，而5-羟色胺系统(5-羟色胺(5-HT)系统)参与了肺动脉高压的进展(BaiY等人,国际分子医学杂志(IntJMolMed.)2014年2月；33(2):373-82.；doi:10.3892/ijmm.2013.159)。此外，肠道粘膜炎症伴随5-羟色胺的变化，且肠道5-羟色胺的合成由色氨酸羟化酶1(TPH1)催化。因此，已经发现通过抑制TPH1可以延迟急性和慢性结肠炎的发作和严重程度，因为通过抑制TPH1可以防止伴肠道炎症进展的5-羟色胺合成的增加(J.J.Kim,等人,美国生理学杂志：胃肠与肝生理学(Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.),309:G455-G465,2015.)。在炎性肠病、肠易激综合症和结肠炎中观察到5-羟色胺含量的增加。已知由对谷醇溶蛋白(面筋蛋白)和麦醇溶蛋白的免疫反应引起的乳糜泻引起慢性腹泻和疲劳与表达5-羟色胺的EC细胞数量增加有关。还发现在急性多环瘢痕形成患者中5-羟色胺转运体(SERT)的表达降低(临床和转化胃肠病学(ClinTranslGastroenterol.)2012年4月；3(4):e13.)。这些发现表明，消化系统中的炎症反应与5-羟色胺信号传导密切相关。另一方面，当色氨酸被色氨酸羟化酶羟化时，合成5-羟色胺。然后，当羟基化的色氨酸脱羧时产生5-羟色胺。因此，可以通过抑制色氨酸羟化酶以抑制5-羟色胺的合成。色氨酸羟化酶具有两种亚型：色氨酸羟化酶1(TPH1)和色氨酸羟化酶2(TPH2)。TPH1主要在包括松果体在内的周围组织中表达。另一方面，TPH2在大脑和肠神经系统中表达。色氨酸羟化酶的抑制可以是与上述5-羟色胺变化有关的各种癌症、循环和消化系统疾病的治疗靶标。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的目的是提供一种新型色氨酸羟化酶抑制剂。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物，其包括所述新型色氨酸羟化酶抑制剂作为活性成分，用于预防或治疗代谢障碍。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物，其包括所述新型色氨酸羟化酶抑制剂作为活性成分，用于预防或治疗癌症。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物，其包括所述新型色氨酸羟化酶抑制剂作为活性成分，用于预防或治疗消化或循环系统障碍。技术方案为了实现上述目的，本专利技术的一方面，本专利技术提供了一种如下式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：[式1](在式1中，L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本说明书定义)。本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含括式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗代谢障碍。本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包括式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗癌症。本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包括式1所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170824 KR 10-2017-01069831.一种如下式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
[式1]



(在式1中，
R1是氢或C1-10烷基；
R2是C6-10亚芳基或C6-10环亚烯基，此时，当R2是C6-10亚芳基时，R5不存在，和当R2是C6-10环亚烯基时，R5是H；R6是氢或者直链或支链C1-6烷氧基；或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成含有一个或多个杂原子的3-10元杂环烷基；
R3是5-13元杂亚芳基；
R4是氢、C3-10环烷基、C6-10芳基或者3-10元杂环烷基或5-13元杂芳基；
L1和L2独立地是-(CH2)x-(x是0至4的整数)、-(CH2)y-O-(y是0至4的整数)、-(CH2)z-N(Ra)-(z是0至4的整数，且Ra是氢或C1-6烷基)或-CH(C(Rb)3)-O-(Rb是氢或卤素)；
所述烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素；NH2；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C6-10芳基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷氧基；卤代C6-10芳基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷氧基；卤代C6-10芳基；C1-6烷基C6-10芳基；C1-6烷氧基C6-10芳基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；卤代C3-10环烯基；卤代C1-6烷氧基C6-10芳基；C3-10环烷基C1-6烷氧基C6-10芳基；羟基C1-6烷基C6-10芳基；5-13元杂芳基；含卤代苯基、吡啶和C5-7环烷基的稠环；C1-6烷基5-13元杂芳基；3-10元杂环烯基；和C1-6烷基3-10元杂环烯基，并且所述取代基可以通过单键或双键与烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基结合；
此时，所述杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂亚芳基独立地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式)。


2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或C1-6烷基；
R2是亚苯基或环亚己烯基，此时，当R2是亚苯基时，R5不存在，和当R2是C6-10环亚烯基时，R5是H；R6是氢或者直链或支链C1-4烷氧基羰基，或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成含有一个或多个杂原子的3-7元杂环烷基；
R3是5-9元杂亚芳基；
R4是氢、C6-10芳基或5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
L1和L2独立地是-(CH2)x-(x是0或1)、-(CH2)y-O-(y是0或1)、-(CH2)z-N(Ra)-(z是0或1，且Ra是氢或C1-6烷基)或-CH(C(Rb)3)-O-(Rb是氢或卤素)；
所述烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素；NH2；羟基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；苯基；羟基C1-4烷基；羟基C1-4烷氧基；羟苯基；卤代C1-4烷基；卤代C1-4烷氧基；卤代苯基；C1-4烷基苯基；C1-4烷氧基苯基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；卤代C5-6环烯基；卤代C1-4烷氧基苯基；C3-6环烷基C1-4烷氧基苯基；羟基C1-4烷基苯基；5-9元杂芳基；含卤代苯基、吡啶和环庚基的稠环；C1-4烷基5-9元杂芳基；5-6元杂环烯基；和C1-6烷基5-9元杂环烯基，并且所述取代基可以通过单键或双键与烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基结合；
此时，所述杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂亚芳基独立地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式。


3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或C1-5烷基；
R2是此时，R5是H，R6是氢或叔丁氧基羰基，或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成
R3是R7a、R7b、R7c和R7d独立地是氢、NH2或甲基；
R4是氢、
R8a和R8b独立地是氢、卤素、C1-4烷氧基、苯基、呋喃、苯并呋喃、甲基取代的吡唑、二氢吡喃、四甲基二氢吡喃、环己烯基或二氟环己烯基，并且所述苯基可以被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基和羟基C1-4烷基，
R8c是C1-4烷氧基羰基，
R8d是
L1和L2独立地是和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式。


4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、叔戊基、异戊基或新戊基。


5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
含有R2的可以形成此时，R6是氢或叔丁氧基羰基。


6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是


7.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是氢、
此时，R8a是氢、卤素、C1-4烷氧基、
R8b是氢、卤素、
R8c是异丙氧基羰基，和
R8d是


8.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是和
L2是


9.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是氢、


10.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，式1所示的化合物选自以下化合物：
<1>(S)-2-氨基-3-(4-((7-((5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<2>(S)-2-氨基-3-(4-((7-(3-溴苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<3>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-(2-溴-4-氟苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<4>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-((5-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<5>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-((5-氟-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<6>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-(2-氯-4-氟苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<7>(S)-2-氨基-3-(4-((7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<8>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<9>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<10>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<11>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-(4-溴苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<12>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<13>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<14>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<15>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<16>(S)-2-氨基-3-(4-(4-(苄氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<17>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<18>(S)-3-(4-(4-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐；
<19>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<20>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<21>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸；
<22>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
<23>(S)-2-氨基-3-(4-(7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<24>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<25>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<26>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<27>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<28>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯；
<29>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸马尿酸乙酯；
<30>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<31>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<32>(2S)-2-氨基-3-(4-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<33>(2S)-2-氨基-3-(4-(7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<34>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<35>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<36>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯；
<37>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<38>(S)-2-氨基-3-(4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<39>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<40>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<41>(S)-2-氨基-3-(4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<42>(S)-3-(4-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐；
<43>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<44>(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸；
<45>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<46>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<47>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<48>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<49>(2S)-2-氨基-3-(4-(1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<50>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<51>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<52>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸二盐酸盐；
<53>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸乙酯；
<54>(2S)-2-氨基-3-(4-(5-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸二盐酸盐；
<55>(2S)-2-氨基-3-(4-(8-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<56>(S)-2-氨基-3-(4-(8-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<57>(2S)...

【专利技术属性】
技术研发人员：安镇熙，金河一，徐在明，李仁奎，金光恩，朴根永，裵银晶，宋高恩，苏瓦那·豪萨·哈瓦·帕雷，林娥珍，陈才韩，豪沙包·史瓦吉·帕雷，张海英，金明华，表定忍，
申请(专利权)人：光州科学技术院，韩国科学技术院，京普克国立大学工业学术合作基金会，库拉科有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR