二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途技术

本申请涉及一种二氢吡唑酮并嘧啶类化合物，其制备方法及其用途。具体地，本申请涉及式I所示化合物，含有所述化合物的药物组合物和药物制剂，以及所述化合物的制备方法及其用于制备预防或治疗Wee1蛋白相关疾病的药物的用途。

Dihydropyrazolone pyrimidines and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
本申请涉及一种二氢吡唑酮并嘧啶类化合物，其制备方法及其用途。
技术介绍
细胞周期是一个高度调节和控制的过程，由一系列蛋白质、新陈代谢和微环境相互作用形成的复杂网络密切调控，目的在于使细胞仅按照特定的刺激和适当的条件进行增殖(S.Diaz-Moralli,M.Tarrado-Castellarnau,A.Miranda,M.Cascante,Pharmacology&Therapeutics,2013,138:255-271)。标准的细胞周期依次会经历G1期、S期(DNA合成期)、G2期和M期(细胞分裂期)。在G1-S转换、S期、G2-M转换等期间具有若干周期阻滞检查点，用于维持基因组的完整性，并在进入有丝分裂前为修复损伤性DNA提供时间。作为对DNA损伤的回应，细胞周期检查点可以在G1/S期、S期和G2/M期等阶段激活，并诱导细胞周期停滞，直到完成修复；如果修复不成功，将驱动细胞衰老或细胞凋亡(R.Visconti,M.R.Della,D.Grieco,Journal of Experimental&Clinical Cancer Research,2016,35:153)。Wee1蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员，是细胞周期G2/M检查点的关键元件，在细胞分裂的调度上起关键作用(C.J.Matheson,D.S.Backos,P.Reigan,Trends in Pharmacological Sciences,2016,37:872)。从G2/M检查点进入到有丝分裂取决于CDK1(也称CDC2)的磷酸化状态和细胞周期素B的结合状态。在有丝分裂前，Wee1磷酸化CDK1的Tyr15位点，然后髓磷脂转录因子(MYT1)磷酸化CDK1的Thr14位点，维持CDK1的非活性状态，抑制细胞进入M期。故Wee1是细胞从G2期进入M期的负向调节器。因此，抑制Wee1激酶活性从而移除G2/M检查点的功能是一种有潜力的策略来驱动肿瘤细胞进入到计划外的有丝分裂，从而经历有丝分裂障碍而导致细胞死亡。这种细胞未完成DNA复制而被迫进入有丝分裂的方式，对细胞的毒性很大，代表一种新颖的诱导肿瘤细胞死亡的机制。因此，Wee1抑制剂作为药物具有良好的应用前景。专利WO2007126128报道了某些化合物表现出Wee1蛋白激酶抑制剂的活性。为了满足更好的肿瘤治疗效果、更安全或低副作用的药物需求，本申请将提供一种新型结构的Wee1蛋白激酶抑制剂，并发现此类结构的化合物表现出优异的Wee1蛋白抑制作用和药效持续时间。
技术实现思路
本申请的一方面提供一种具有Wee1蛋白激酶抑制活性的二氢吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，所述化合物具有以下式I的结构：其中，X选自CH和N；R1选自羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和氰基-C3-6环烷基-；R2选自7-10元稠杂环基，所述7-10元稠杂环基任选被一个或多个C1-6烷基取代，各C1-6烷基可以相同或不同；或R2选自哌啶基，所述哌啶基任选被一个或多个-NR5R6取代；R5、R6各自独立地选自C1-6烷基；R3选自C1-6烷基和C2-6烯基；R4选自氢和卤素。在部分优选的实施方案中，所述化合物具有以下式I-1的结构：其中，X、R1、R2、R3和R4定义如通式I所述。在部分优选的实施方案中，所述化合物具有以下式I-2的结构：其中，R1和R2定义如通式I所述。本申请的另一方面提供一种制备式(I)化合物的方法：式中，Hal1为卤素(例如F、Cl或Br)；Hal2为卤素(例如Cl、Br或I)、硼酸基团或硼酸酯基团；R1、R2、R3、R4和X的意思与上述通式I相同。在部分实施方案中，本申请还提供了一种制备式I-2化合物的方法：式中，Hal1为卤素(例如F、Cl或Br)；Hal2为卤素(例如Cl、Br或I)、硼酸基团或硼酸酯基团；PG为保护基，可选自苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基，优选叔丁氧羰基；R1和R2的定义与前文通式I-2相同。本申请的另一方面提供一种药物组合物，其含有所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。本申请的另一方面提供一种制备所述药物组合物的方法，所述方法包括将所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。本申请的另一方面提供一种药物制剂，其含有所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，或者所述药物组合物。本申请的另一方面提供所述化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、所述药物组合物或所述药物制剂在制备用于预防或治疗Wee1蛋白激酶相关疾病中的用途，优选地，所述疾病为癌症。本申请的另一方面提供所述化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者所述药物组合物，其用于治疗Wee1蛋白激酶相关疾病，优选地，所述疾病为癌症。本申请的另一方面提供预防或治疗Wee1蛋白激酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的所述化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，或者所述药物组合物；优选地，所述疾病为癌症。定义除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本专利技术。如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，所述化合物具有以下式I的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180105 CN 2018100106593化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，所述化合物具有以下式I的结构：



其中，
X选自CH和N；
R
1选自羟基-C
1-6烷基-、C
1-6烷氧基-C
1-6烷基-和氰基-C
3-6环烷基-；

R
2选自7-10元稠杂环基，所述7-10元稠杂环基任选被一个或多个C
1-6烷基取代；或R
2为哌啶基，所述哌啶基任选被一个或多个-NR
5R
6取代；R
5、R
6各自独立地选自C
1-6烷基；

R
3选自C
1-6烷基和C
2-6烯基；

R
4选自氢和卤素。



根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，
其中，R
1选自羟基-C
1-4烷基-、C
1-3烷氧基-C
1-4烷基-和氰基-C
3-6环烷基-；

优选地，R
1选自2-羟基丙-2-基、2-甲氧基丙-2-基和1-氰基环丙-1-基。



根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，
其中，R
2选自7-10元双环稠杂环基，所述7-10元双环稠杂环基任选被一个或多个C
1-6烷基取代；

优选地，R
2选自8元稠杂环基，所述8元稠杂环基被一个C
1-6烷基取代；

优选地，R
2选自8元双环稠杂环基，所述8元双环稠杂环基被一个C
1-6烷基取代；

优选地，R
2选自

优选地，R
2为5-甲基-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基。



根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，
其中，R
2为哌啶基，所述哌啶基被一个或多个-NR
5R
6取代，R
5、R
6各自独立地选自C
1-6烷基；

优选地，R
2为哌啶基，所述哌啶基被一个或多个-NR
5R
6取代，R
5、R
6各自独立地选自C
1-4烷基；

优选地，R
2为
R
5、R
6各自独立地选自C
1-6烷基；

优选地，R
2为4-二甲氨基哌啶-1-基。



根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，
其中，R
3选自C
1-4烷基和C
2-4烯基；

优选地，R
3选自烯丙基和异丙基。



根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，
其中，R
4选自氢和氟。



根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式I-1所示结构，



其中，X、R
1、R
2、R
3和R
4如权利要求1至6任一项所定义。



根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，何婷，蔡家强，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51