【技术实现步骤摘要】
制备BTK抑制剂的方法本申请为2017年12月13日提交的、专利技术名称为“制备BTK抑制剂的方法”的PCT申请PCT/EP2017/082723的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2019年6月12日，申请号为201780076739.2。专利技术背景本专利技术的领域一般涉及制备Bruton酪氨酸激酶(“BTK”)抑制剂化合物2-{3’-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4’]联吡啶-2’-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮的方法。本专利技术的领域一般还涉及制备三环内酰胺化合物的方法。具有以下结构的BTK抑制剂化合物2-{3’-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4’]联吡啶-2’-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮：已知来自美国公布的US2013/0116235A1，为BTK抑制剂，其可用于治疗选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍的疾病或病症。US2013/0116235以其整体并入本文作为参考。可以使用替代名称2-{3’-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-...
【技术保护点】
1.化合物200、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体以及其盐的制备方法，/n
【技术特征摘要】
20161215 US 62/434,5691.化合物200、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体以及其盐的制备方法，
该方法包括：
(i)(1)形成包含化合物170、化合物181、钯催化剂、含水的溶剂体系和碱的第一反应混合物，其中反应混合物中溶剂的体积与化合物170的重量的比小于20:1升/kg，化合物181与化合物170的当量比大于1:1，并且钯催化剂与化合物170的当量比为约0.005:1至约0.05:1，
(2)按照以下方案将第一反应混合物反应以形成包含化合物190的第一反应产物混合物：
和
(3)从第一反应产物混合物中分离化合物190；以及
(ii)(1)形成包含化合物190、还原剂、碱和溶剂的第二反应混合物，(2)将第二反应混合物反应以还原化合物190的醛部分，并且形成包含化合物200的第二反应产物混合物，和(3)从第二反应产物混合物中分离化合物200，
其中基于化合物170的化合物190的产率为至少50％，并且基于化合物190的化合物200的产率为至少50％。
2.权利要求1的方法，其中反应混合物中溶剂体系与化合物170的体积与重量比为约5:1至约20:1升/kg或约10:1升/kg，并且化合物181与化合物170的当量比大于1:1，并且钯催化剂与化合物170的当量比为约0.005:1至约0.02:1，或约0.01:1。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中
(i)催化剂是Pd(dppf)Cl2·DCM；
(ii)(1)第一反应混合物中的碱是K3PO4，并且(2)第一反应混合物中的溶剂体系包含水和四氢呋喃，其中水与四氢呋喃的体积比为约0.1:1至约0.4:1；并且
(iii)(1)第二反应混合物中的碱是氢氧化钠，并且氢氧化钠与化合物190的当量比为约0.3:1至约0.7:1，(2)第二反应混合物中的溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃，其中溶剂的体积与化合物190的重量的比为约4:1至约8:1升/kg，(3)还原剂是硼氢化钠，其中硼氢化钠与化合物190的当量比为约0.2:1至约0.8:1，并且(4)硼酸酯为以下结构的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中
化合物190的产率为至少60％、至少70％、至少80％或至少90％，并且化合物190的纯度为至少99面积％或至少99.5面积％；并且
化合物200的产率为至少60％、至少70％、至少80％或至少85％，并且化合物200的纯度为至少99面积％或至少99.5面积％。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中化合物170通过如下制备：
(i)形成包含化合物160、化学计量过量的化合物100、钯催化剂和催化剂配体、碱和极性非质子溶剂的反应混合物，以及
(ii)按照以下方案将反应混合物反应以形成包含化合物170的反应产物混合物：
以及
(iii)从反应产物混合物中分离化合物170，
其中基于化合物160的化合物170的产率为至少80％、至少85％或至少90％，并且其中化合物170的纯度为至少95％、至少98％或至少99％。
6.权利要求5的方法，其中反应混合物中溶剂的体积与化合物160的重量的比为约5:1至约20:1升/kg，约5:1至约15:1升/kg，或约10:1升/kg，并且其中催化剂与化合物160的当量比为约0.01:1至约0.03:1。
7.权利要求6的方法，其中催化剂为Pd(OAc)2，配体为DPPF，碱为碳酸钾，并且溶剂为四氢呋喃。
8.权利要求5-7中任一项的方法，其中化合物100按照如下反应方案制备，
该方法包括：
(i)形成包含化合物95、正丁基锂、二异丙胺和极性非质子溶剂的第一反应混合物，并且将第一反应混合物反应以形成包含化合物96的第一反应产物混合物；
(ii)将第一反应产物混合物与二甲基甲酰胺混合以形成第二反应混合物，并且将第二反应混合物反应以形成包含化合物100的第二反应产物混合物，以及
(iii)从第二反应产物混合物中分离化合物100，
其中化合物100的产率为至少70％、至少80％或至少85％，并且其中化合物100的纯度为至少90面积％、至少95面积％或至少99.5面积％。
9.权利要求8的方法，其中极性非质子溶剂是THF；正丁基锂与化合物95的摩尔比为1:1至2:1，或约1.2:1至约1.6:1；第一反应混合物和第二反应混合物在高于-35℃的温度形成；在第一反应混合物中溶剂的体积与化合物95的重量的比为约3:1至约10:1，约4:1至约6:1，或约5:1；DMF与化合物95的摩尔比为约1.1:1至约2:1，或约1.3:1至约1.5:1；并且二异丙胺与化合物95的摩尔比为约1.2:1至约2:1，或约1.4:1至约1.8:1。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中化合物181通过如下制备：
(i)形成包含化合物180、钯催化剂、催化剂配体、硼基化试剂、乙酸钾和极性非质子溶剂的反应混合物；
(ii)按照如下方案将反应混合物反应以形成反应产物混合物：
以及
(iii)从反应产物混合物中分离化合物181，
其中化合物181的产率为至少85％或至少90％，并且化合物181的纯度为至少95％、至少98％或至少99％。
11.权利要求10的方法，其中反应混合物包含：溶剂的体积与化合物180的重量的比为约5:1至约20:1升/kg，约5:1至约15:1升/kg，或约10:1升/kg；硼基化试剂与化合物180的当量比为1至2；钯催化剂与化合物180的当量比为0.001:1至约0.005:1；催化剂配体与催化剂的当量比为约1.5:1至约3；并且乙酸钾与化合物180的当量比大于1:1。
12.权利要求10或权利要求11的方法，其中钯催化剂为Pd2(dba)3，催化剂配体为芳基磷酸酯配体，硼基化试剂为双(频哪醇基)二硼，溶剂为四氢呋喃，硼酸酯为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，并且硼酸酯化合物181是化合物182种类：
13.权利要求12的方法，其中催化剂配体是XPhos。
14.权利要求10-13中任一项的方法，其中化合物180通过如下制备：
(i)形成包含化合物141、化合物90、钯催化剂和芳基磷酸酯催化剂配体、碱和非质子溶剂的反应混合物；
(ii)按照如下方案将反应混合物反应以形成反应产物混合物：
以及
(iii)从反应产物混合物中分离化合物180，
其中化合物180的产率为至少60％、至少70％、至少80％，并且化合物180的纯度为至少95％、至少98％或至少99％。
15.权利要求14的方法，其中：钯催化剂为Pd2(dba)3；催化剂配体为Xantphos；碱为碳酸钾或磷酸钾，其中碱与化合物141的当量比为约1.5:1至约3:1；反应混合物包含约等摩尔量的化合物141和90；钯催化剂与化合物141的当量比为约0.01:1至约0.03:1；催化剂配体与催化剂的当量比为约1.5:1至约3:1；并且溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二烷、甲苯及其组合。
16.权利要求14或权利要求15的方法，其中化合物141是在溶剂中的化合物141的溶液，其中溶液包含约5至约15重量％的化合物141和低于0.15重量％的甲醇。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其中化合物141通过如下制备：
(i)形成包含化合物140、钯碳催化剂、氢和溶剂的反应混合物，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二烷、甲苯及其组合；以及
(ii)按照以下方案将反应混合物反应以形成反应产物混合物：
其中化合物141的产率为至少90％或至少95％。
18.权利要求17的方法，其中反应混合物中溶剂的体积与化合物140的重量的比为约3:1至约20:1升/kg，约3:1至约10:1升/kg，或约4:1至约6:1升/kg，并且其中催化剂与化合物140的重量比为约10w/w％至约25w/w％。
19.权利要求17或权利要求18的方法，其中化合物140通过如下制备：
(i)形成包含化合物153、化合物20、溶剂、NaBH(OAc)3、乙酸和干燥试剂的反应混合物；
(ii)按照以下方案将反应混合物反应以形成反应产物混合物：
以及
(iii)分离化合物140，为固体，其中化合物140的产率为至少85％或至少90％，并且其中化合物140的纯度为至少95％、至少98％或至少98.5％。
20.权利要求19的方法，其中：化合物20与化合物153的当量比为约1.3:1至约1.9:1；乙酸与化合物153的当量比为约1.1:1至约3:1；NaBH(OAc)3与化合物153的当量比大于1.5:1。
21.权利要求19或20的方法，其中溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·博德里，T·克拉维林，F·戈瑟兰，NK·利姆，S·马尔霍特拉，田清平，张海明，A·格姆林，A·费蒂斯，S·巴赫曼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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