本发明专利技术提供：具有优异的TRPV1拮抗作用的(E)‑2‑(7‑三氟甲基色满‑4‑亚基)‑N‑((7R)‑7‑羟基‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑基)乙酰胺的I型晶体、含有该晶体的药物和药物组合物、以及该晶体的制备方法。本发明专利技术提供(E)‑2‑(7‑三氟甲基色满‑4‑亚基)‑N‑((7R)‑7‑羟基‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑基)乙酰胺的I型晶体，该晶体的选自保存稳定性、光稳定性、热力学稳定性的至少一种特性优异，优选在工业上以良好的重现性、高收率和高纯度而得到，且作为药品原药的晶体有用。
Crystals of heterocyclic acyl acetamide derivatives
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环亚基乙酰胺衍生物的晶体
本专利技术涉及：具有优异的瞬时受体电位香草醛1(TransientReceptorPotentialVanilloid1，以下记作“TRPV1”)拮抗作用、且作为疼痛等的预防和/或治疗药有用的杂环亚基乙酰胺衍生物之一的(E)-2-(7-三氟甲基色满(chroman，苯并二氢吡喃)-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(以下，有时还记作化合物(1))的新晶型(結晶形)(I型晶体、II型晶体和III型晶体)、这些晶体的制备方法、以及含有该晶体的药物组合物。另外，还涉及含有该晶体的药物组合物的制备方法、以及该晶体在该药物组合物的制备中的应用。
技术介绍
在关于产生疼痛(発痛)的机制的研究中，作为辣椒的主要辣味成分的辣椒素受体(TRPV1)于1997年被克隆(非专利文献1)。TRPV1是识别辣椒素的受体，多在与痛觉相关的初级感觉神经元或含有C纤维神经末梢的传入感觉纤维中表达，此后，多个TRP家族被克隆。TRP家族结构类似，具有6次跨膜结构域，N末端侧和C末端侧存在于细胞内。TRPV1对辣椒素刺激、或者酸(pH6.0以下)、热(43℃以上)、或者高渗透压反应，使钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内。因此，由于表达部位和辣椒素的作用，而设想到TRPV1对神经兴奋有较大的贡献。由已报道的多个信息进一步明确了TRPV1对生物体的贡献，特别是缺失了TRPV1的小鼠(TRPV1敲除小鼠)没有被确认到神经源性疼痛所引起的热敏感性亢进、在完全弗氏佐剂(CompleteFreund’sAdjuvant，CFA)引起的炎症性疼痛模型中浮肿得到抑制(非专利文献2)、或者已报道的TRPV1激动剂所产生的脱敏作用在神经源性疼痛模型或炎症性疼痛模型中显示出镇痛效果等，由此暗示了TRPV1与疼痛相关(非专利文献3)。有时被称作辣椒素受体的TRPV1作为用于治疗疼痛、特别是急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛和内脏痛等疼痛的靶而已知。TRPV1尤其是受到辣椒素等香草醛类、热、质子和高渗透压的刺激，在疼痛发生中发挥核心性的作用。而且，这对于许多其他的生理学和病理生理学过程也是非常重要的，例如，作为用于治疗偏头痛、抑郁症、神经变性疾病、认知障碍、焦虑(不安状态)、癫痫、咳嗽、腹泻、瘙痒症、眼痛、炎症、心血管系统障碍、进食障碍、给药依赖症、用药错误和尿失禁等疾病或障碍的适当的标靶，进行了许多研究。在国际公开第2007/10383号小册子(专利文献1)的实施例71中公开了以固体形式得到了具有优异的TRPV1拮抗作用的化合物(1)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2007/10383号小册子；非专利文献非专利文献1：CaterinaMJ,SchumacherMA,TominagaMRosenTA,LevineJD,JuliusD.:Nature,(389),第816-824页,1997年；非专利文献2：SzaboA,HelyesZ,SandorK,BiteA,PinterE,NemethJ,BanvolgyiA,BolcskeiK,ElekesK,SzolcsanyiJ.:JournalofPharmacologyAndExperimentalTherapeutics,(314),第111-119页,2005年；非专利文献3：RashidMH,InoueM,KondoS,KawashimaT,BakoshiS,UedaH:JournalofPharmacologyAndExperimentalTherapeutics,(304),第940-948页,2003年。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于：提供具有优异的TRPV1拮抗作用、且作为疼痛等的治疗药和/或预防药等有用的化合物(1)的高纯度晶体，所述高纯度晶体适合作为药品原药、且具有选自保存稳定性、光稳定性、热力学稳定性的至少一种特性、尤其是优异的光稳定性。另外，还提供通过简便的方法能够以高收率、良好的重现性、在工业上供给该晶体的制备方法。同时，提供稳定性等优异的药物组合物。更具体而言，例如，就具有热力学稳定性而言，可将药品制备过程中的晶体多晶型(多形)的转变(転移)防患于未然，保持原药或药品的品质。另外，例如，就具有保存稳定性而言，在化学/物理学上稳定、且无吸湿性，从而作为原药可长期保持其品质在标准内，容易加工成药品，可用于药品制剂。而且，例如就具有光稳定性而言，当将作为药品原药的晶体暴露于光照射下时，不会发生光分解，从而原药所具有的生物活性不会下降，因此对生物利用度没有影响，能够保持作为药品的制剂特性的稳定性，并且也可延长保存期限。药物中使用的化合物的晶体，即使采用与以往可获取的相同方法，有时也会由于各种结晶化条件而难以获取相同的晶型，因此寻求通过简便的方法能够以高收率、良好的重现性、稳定地供给的工业上可应用的晶体的制备方法。另外，通过提供如上所述的化合物(1)的晶体，使提供稳定性优异的药物组合物成为可能。“多晶型”是指物质中存在两种以上的晶型(晶体结构)。另外，特定物质的不同晶型称为“多晶型体”。“多晶型”通常是由于空间构象发生变化、或者受到不同分子间或分子内相互作用(特别是氢键)的影响，而反映为各种多晶型体的晶格中的不同的原子排列。另一方面，作为物质整体的外形称作“形态”，其与内部结构无关，表示晶体的外部形状和存在面。晶体有时会依赖于各种条件(例如，生长速度、搅拌方法(速度、温度)和杂质的存在等)而显示出各种形态。由于物质的各种“多晶型”可具有不同的晶格能，因此在固体状态下多晶型有时会显示出不同的物理性质(例如，形状、密度、熔点、颜色、稳定性、溶解性、溶解速度等)。上述物理性质有时还会对药物或药物组合物等中使用的特定的多晶型的稳定性、溶解性和生物利用度(体内吸收作用、药剂的作用等)、以及药品的保存期限、制剂特性和加工特性等产生影响。由于体内吸收速度根据多晶型而不同，因此与本来所具有的活性相比，可诱导较高或较低的生物活性。由于药品的晶体多晶型存在多个多晶型，从而在制备过程或保存过程中还存在着多晶型位错(転位，转变)的可能性。另外，在某多晶型较其他多晶型显示出热力学稳定性的情况下，在制成制剂时其有时会较其他的多晶型更适合，因此确认热力学稳定性也成为课题之一。用于解决课题的手段本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究，结果成功进行了化合物(1)的结晶化，发现存在3种晶体形态(本说明书中记载的3种晶型在本说明书中以下称作I型晶体、II型晶体和III型晶体，另外，有时还将I型晶体称为型I、将II型晶体称为型II和将III型晶体称为型III)。进一步发现：在化合物(1)的3种晶体形态中，I型晶体在热力学上稳定，而且在各种稳定性试验(长期保存试验、加速试验和光稳定性试验)中稳定，尤其是在光稳定性试验中显示出优异的稳定性，因此足以作为药品原料，根据上述见解，完成了本专利技术。本专利技术的化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1. (E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体，其中，作为粉末X射线衍射(Cu-Ka)的衍射角(2
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170531 JP 2017-108017;20170531 US 62/5127751.(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体，其中，作为粉末X射线衍射(Cu-Ka)的衍射角(2θ)，至少在约7.9、约10.3、约15.8、约16.4、约17.2、约19.5、约19.9、约21.6、约23.9、约25.0和约26.7(°)处具有特征峰。
2.(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体，其中，作为粉末X射线衍射(Cu-Ka)的衍射角(2θ)，在约7.9、约8.9、约10.3、约12.0、约15.8、约16.4、约17.2、约17.6、约18.3、约19.5、约19.9、约20.8、约21.6、约23.9、约24.6、约25.0、约26.3、约26.7、约27.7、约28.6、约29.5、约31.4、约32.4、约33.2、约33.8和约34.8(°)处具有特征峰。
3.(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体，其特征在于：由图1所示的粉末X射线衍射图表征。
4.权利要求1～3中任一项所述的I型晶体，其特征在于：差示扫描量热测定(DSC测定)外推熔点起始温度为232℃。
5.权利要求1～4中任一项所述的I型晶体，该I型晶体呈针状晶体的形态。
【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤勉，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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