多肽的药学可接受的盐及其应用制造技术

提供了多肽的药学可接受的盐及其药物组合物，所述多肽包含氨基酸序列YEKLLDTEI或其功能性变体。

Pharmaceutically acceptable salts of polypeptides and their application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多肽的药学可接受的盐及其应用
本申请大体上涉及生物医学领域。具体而言，本申请提供了用于治疗、改善或预防神经系统相关病症的多肽的药学可接受的盐、组合物和方法。专利技术背景神经系统相关疾病的表现形式多种多样，并且严重危害人们的健康状态以及生活质量。脑卒中是中老年常见的急性脑血管病，并出现年轻化的趋势。它是当今世界对人类危害最大的三种疾病(癌症，心脑血管疾病，糖尿病)之一。据统计，中国每年死于脑血管疾病近300万人，高于欧美国家4到5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰国、印度等发展中国家；发病率以每年8.7％的速率上升，复发率超过30％，5年内再次发生率达54％；脑卒中患者幸存者中75％不同程度丧失劳动能力，40％重残。脑卒中大致可以分为两大类，即缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占脑卒中病人总数的85％。目前，缺血性脑卒中的治疗药物主要分为如下几类：血管扩张药(如潘生丁等)、改善微循环、扩充血容量的药物(如低分子右旋糖酐等)、溶解血栓的药物(如尿激酶等)、抗凝治疗、防止血小板凝聚的药(如阿司匹林等)、中药、神经元保护剂等，但是由于这些药物大多存在副作用大、具有潜在的危险性或疗效不显著等问题，因此研究脑卒中的发病机制并针对其机制进行药物研发，对防治脑血管病发生和发展具有重要的社会意义。脑卒中的特征是局部缺血区域、脑出血区域和/或创伤区域的神经元细胞死亡。而由于脑缺血引起的神经元死亡或损伤是一个损伤级联反应过程，脑缺血后组织血液灌注下降，兴奋性神经递质增加，激活NMDA和AMPA受体，引起离子通道开放，钙离子内流，激活大量的酶引发信号级联反应，造成多途径的神经细胞损伤。其下游的突触后密度95蛋白(PSD-95)通过与多种蛋白的相互作用，引发一系列缺血性损伤，是脑缺血损伤的关键性位点，同时也是药物治疗的潜在靶点，因此PSD-95抑制剂的研发对于包括脑卒中在内的多种兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤具有很大的药用意义。此外，研究显示兴奋性神经递质NMDA在焦虑，癫痫和多种神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病或亨廷顿氏病等中都发挥重要作用。例如，研究显示中枢的谷氨酸能系统过度兴奋可引发焦虑，而NMDA受体(NMDAR)负责谷氨酸兴奋性神经毒性的主要部分。癫痫的发作包含起动、发作性放电的维持与扩展以及发作性放电的抑制3个不同而连续的病理生理过程，在该过程中兴奋性神经递质如谷氨酸、天门冬氨酸起重要作用。在阿尔兹海默症中，PSD-95通过GluR6-PSD-95-MLK3通路参与导致其的神经毒性机制。此外，在亨廷顿氏病中，PSD-95是NMDA受体和huntingtin突变体神经毒性的介体。因此PSD-95抑制剂的研发对于上述疾病的治疗、改善和预防也具有重要意义。专利技术概述第一方面，本申请提供了多肽的药学可接受的盐，其中所述多肽包含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体。在一些实施方案中，所述功能性变体为SEQ ID NO:1中的LDTEI部分发生一处或多处保守型取代后产生的变体。在一些实施方案中，保守型取代选自D和E之间的取代，L、V和I之间的取代以及T和S之间的取代。在一些实施方案中，所述功能性变体为SEQ ID NO:1中的LDTEI部分被替换为下述任一序列后产生的变体：LDTEL、LDTEV、LDTDI、LDTDL、LDTDV、LDSEI、LDSEL、LDSEV、LDSDI、LDSDL、LDSDV、LETEI、LETEL、LETEV、LETDI、LETDL、LETDV、VDTEI、VDTEL、VDTEV、VDTDI、VDTDL、VDTDV、IDTEI、IDTEL、IDTEV、IDTDI、IDTDL、IDTDV、IETEI、IETEL、IETEV、IETDI、IETDL、IETDV。在一些实施方案中，所述多肽是包含内化肽部分和活性肽部分的嵌合肽，所述活性肽部分为氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体，所述内化肽部分能促进所述嵌合肽被细胞摄取。在一些实施方案中，所述内化肽部分包含氨基酸序列YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO:2)。在一些实施方案中，所述嵌合肽包含氨基酸序列YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:3)。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐选自三氟乙酸盐、醋酸盐、盐酸盐和磷酸盐。第二方面，本申请提供了药物组合物，其包含第一方面所述的多肽的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。在一些实施方案中，所述药学组合物为预冻干制剂，优选包含组氨酸和海藻糖。在一些实施方案中，药物组合物为冻干制剂，优选通过将以上所述预冻干制剂冻干而制备。在一些实施方案中，药物组合物为复原制剂，优选通过将以上所述的冻干制剂与水溶液结合而制备。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗、改善或预防个体的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫。在一些实施方案中，所述药物组合物用作神经元保护剂。第三方面，本申请提供了治疗、改善或预防个体的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫的方法，所述方法包括向所述个体施用第一方面所述的多肽的药学可接受的盐或第二方面所述的药物组合物。第四方面，本申请提供了第一方面所述的多肽的药学可接受的盐或第二方面所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防个体中的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫的药物或在制备神经元保护剂中的用途。在第二、第三或第四方面的一些实施方案中，所述神经系统损伤为兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤。在一些实施方案中，所述兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤包括选自脑卒中、脊髓损伤、脑或脊髓的缺血性或创伤性损伤、中枢神经系统(CNS)神经元的损伤，包括急性CNS损伤、缺血性脑卒中或脊髓损伤，以及缺氧、缺血、机械损伤和神经退行性疾病、焦虑、癫痫、脑卒中引起的损伤。在第二、第三和第四方面的一些实施方案中，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病或亨廷顿氏病。在第二、第三或第四方面的一些实施方案中，所述神经系统损伤或疼痛位于外周神经系统或中枢神经系统。在第二、第三或第四方面的一些实施方案中，所述神经系统损伤相关的疾病为脑卒中。在一些实施方案中，所述脑卒中包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中和由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中。在一些实施方案中，所述脑卒中是缺血性脑卒中。在第二、第三或第四方面的一些实施方案中，所述个体是哺乳动物，例如非灵长类或灵长类动物，例如人。附图简要描述图1显示了Pull-down实验检测P5与PDZ1/2结构域的相互作用。M代表蛋白质分子量标识；泳道1为His+PDZ1/2+P5；泳道本文档来自技高网...

【技术保护点】
多肽的药学可接受的盐，其中所述多肽包含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】多肽的药学可接受的盐，其中所述多肽包含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体。


如权利要求1所述的多肽的药学可接受的盐，其中所述功能性变体为SEQ ID NO:1中的LDTEI部分发生一处或多处保守型取代后产生的变体，优选地，所述保守型取代选自D和E之间的取代，L、V和I之间的取代以及T和S之间的取代。


如权利要求2所述的多肽的药学可接受的盐，其中所述功能性变体为SEQ ID NO:1中的LDTEI部分被替换为下述任一序列后产生的变体：LDTEL、LDTEV、LDTDI、LDTDL、LDTDV、LDSEI、LDSEL、LDSEV、LDSDI、LDSDL、LDSDV、LETEI、LETEL、LETEV、LETDI、LETDL、LETDV、VDTEI、VDTEL、VDTEV、VDTDI、VDTDL、VDTDV、IDTEI、IDTEL、IDTEV、IDTDI、IDTDL、IDTDV、IETEI、IETEL、IETEV、IETDI、IETDL、IETDV。


如前述权利要求中任一项所述的多肽的药学可接受的盐，其中所述多肽是包含内化肽部分和活性肽部分的嵌合肽，所述活性肽部分为氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体，所述内化肽部分能促进所述嵌合肽被细胞摄取。


如权利要求4所述的多肽的可药用的盐，其中所述内化肽部分包含氨基酸序列YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO:2)。


如权利要求5所述的多肽的可药用的盐，其中所述嵌合肽包含氨基酸序列YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:3)。


如前述权利要求中任一项所述的多肽的药学可接受的盐，其中所述盐选自三氟乙酸盐、醋酸盐、盐酸盐和磷酸盐。


药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的多肽的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。


如权利要求8所述的药物组合物，其为预冻干制剂，优选包含组氨酸和海藻糖。


如权利要求8所述的药物组合物，其为冻干制剂，优选通过将权利要求9所述的预冻干制剂冻干而制备。


如权利要求8所述的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩化敏，田雨佳，贾红军，
申请(专利权)人：拜西欧斯北京生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11