【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向癌症中包含非典型HLA-I和新抗原的复合体的方法和组合物交叉引用本申请要求于2017年1月24日提交的美国临时申请号62/449,954以及2017年2月17日提交的美国临时申请号62/460,585的权益，其通过引用以其整体并入本文。序列表本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用以其整体并入于此。所述ASCII副本创建于2018年1月23日，被命名为50626-701_601_SL.txt，并且大小为15,112字节。
技术实现思路
在一些实施方案中，本文公开了用于靶向癌症中包含非典型HLA-I和新抗原的复合体的方法和组合物。在一些实施方案中，方法和组合物包含与包含非典型HLA-I和新抗原的复合体选择性结合的抗体，从而调节针对癌细胞的免疫应答。在某些实施方案中，本文公开了与包含非典型HLA-I和肽的复合体选择性结合的抗体。在一些情况下，所述抗体对(i)单独的所述非典型HLA-I；或(ii)单独的所述肽没有结合亲和力。在一些情况下，所述肽由抗原加工机构(APM)富含型细胞...
【技术保护点】
1.一种抗体，其与包含非典型HLA-I和肽的复合体选择性结合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170124 US 62/449,954;20170217 US 62/460,5851.一种抗体，其与包含非典型HLA-I和肽的复合体选择性结合。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体对(i)单独的所述非典型HLA-I；或(ii)单独的所述肽没有结合亲和力。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽由抗原加工机构(APM)富含型细胞表达。
4.根据权利要求3所述的抗体，其中所述肽由TAP1/2富含型细胞表达。
5.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽由抗原加工机构(APM)缺陷型细胞表达。
6.根据权利要求5所述的抗体，其中所述肽由TAP1/2缺陷型细胞表达。
7.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽包含根据SEQIDNO：3(VMAPRTLFL)、SEQIDNO：13(VMAPRTLIL)、SEQIDNO：14(VMPPRTLLL)、SEQIDNO：31(VMAPRTLVL)、SEQIDNO：19(YLLPRRGPRL)、SEQIDNO：20(AISPRTLNA)、SEQIDNO：21(SQAPLPCVL)、SEQIDNO：15(YLLEMLWRL)、SEQIDNO：16(YMLDLQPETT)、SEQIDNO：22(QMRPVSRVL)、SEQIDNO：23(ALALVRMLI)、SEQIDNO：24(SQQPYLQLQ)、SEQIDNO：25(AMAPIKTHL)、SEQIDNO：26(AMAPIKVRL)、SEQIDNO：17(YLLPAIVHI)、SEQIDNO：27(ILDQKINEV)、SEQIDNO：28(GVYDGEEHSV)、SEQIDNO：29(KVLEYVIKV)、SEQIDNO：18(SLLMWITQV)、SEQIDNO：30(YLEPGPVTV)、SEQIDNO：32(SLLEKSLGL)、SEQIDNO：22(QMRPVSRVL)、SEQIDNO：33(WIAAVTIAA)、SEQIDNO：34(TSDMPGTTL)、SEQIDNO：35(MLALLTQVA)、SEQIDNO：36(QMFEGPLAL)、SEQIDNO：37(VLWDRTFSL)、SEQIDNO：38(TLFFQQNAL)、SEQIDNO：1(GLADKVYFL)或SEQIDNO：2(ILSPTVVSI)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
8.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽包含根据SEQIDNO：3(VMAPRTLFL)、SEQIDNO：13(VMAPRTLIL)、SEQIDNO：14(VMPPRTLLL)或SEQIDNO：31(VMAPRTLVL)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
9.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽包含根据SEQIDNO：3(VMAPRTLFL)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
10.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽包含根据SEQIDNO：32(SLLEKSLGL)、SEQIDNO：22(QMRPVSRVL)、SEQIDNO：33(WIAAVTIAA)、SEQIDNO：34(TSDMPGTTL)、SEQIDNO：35(MLALLTQVA)、SEQIDNO：36(QMFEGPLAL)、SEQIDNO：37(VLWDRTFSL)、SEQIDNO：38(TLFFQQNAL)、SEQIDNO：1(GLADKVYFL)或SEQIDNO：2(ILSPTVVSI)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
11.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽包含根据SEQIDNO：35(MLALLTQVA)、SEQIDNO：1(GLADKVYFL)或SEQIDNO：2(ILSPTVVSI)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
12.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽包含根据SEQIDNO：35(MLALLTQVA)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
13.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽包含根据SEQIDNO：1(GLADKVYFL)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
14.根据权利要求1所述的抗体，其中所述肽包含根据SEQIDNO：2(ILSPTVVSI)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
15.根据权利要求1所述的抗体，其中所述非典型HLA-I是HLA-E、HLA-F、HLA-G或HLA-H。
16.根据权利要求1所述的抗体，其中所述非典型HLA-I是HLA-E。
17.根据权利要求16所述的抗体，其中所述HLA-E是HLA-E*0101或HLA-E*0103。
18.根据权利要求16所述的抗体，其中所述抗体与包含所述HLA-E和所述肽的复合体选择性结合。
19.根据权利要求18所述的抗体，其中所述抗体与复合体选择性结合，所述复合体包含：
(a)所述HLA-E*0101和所述肽；
(b)所述HLA-E*0103和所述肽；或
(c)所述HLA-E*0101和所述肽以及所述HLA-E*0103和所述肽。
20.根据权利要求18所述的抗体，其中所述复合体包含所述HLA-E和VMAPRTLFL(SEQIDNO：3)、所述HLA-E和VMAPRTLIL(SEQIDNO：13)、所述HLA-E和VMPPRTLLL(SEQIDNO：14)、所述HLA-E和YLLPRRGPRL(SEQIDNO：19)、所述HLA-E和AISPRTLNA(SEQIDNO：20)、所述HLA-E和SQAPLPCVL(SEQIDNO：21)、所述HLA-E和YLLEMLWRL(SEQIDNO：15)、所述HLA-E和YMLDLQPETT(SEQIDNO：16)、所述HLA-E和QMRPVSRVL(SEQIDNO：22)、所述HLA-E和ALALVRMLI(SEQIDNO：23)、所述HLA-E和SQQPYLQLQ(SEQIDNO：24)、所述HLA-E和AMAPIKTHL(SEQIDNO：25)、所述HLA-E和AMAPIKVRL(SEQIDNO：26)、所述HLA-E和YLLPAIVHI(SEQIDNO：17)、所述HLA-E和ILDQKINEV(SEQIDNO：27)、所述HLA-E和GVYDGEEHSV(SEQIDNO：28)、所述HLA-E和KVLEYVIKV(SEQIDNO：29)、所述HLA-E和SLLMWITQV(SEQIDNO：18)、所述HLA-E和YLEPGPVTV(SEQIDNO：30)、所述HLA-E和SLLEKSLGL(SEQIDNO：32)、所述HLA-E和QMRPVSRVL(SEQIDNO：22)、所述HLA-E和WIAAVTIAA(SEQIDNO：33)、所述HLA-E和TSDMPGTTL(SEQIDNO：34)、所述HLA-E和MLALLTQVA(SEQIDNO：35)、所述HLA-E和QMFEGPLAL(SEQIDNO：36)、所述HLA-E和VLWDRTFSL(SEQIDNO：37)、所述HLA-E和TLFFQQNAL(SEQIDNO：38)、所述HLA-E和GLADKVYFL(SEQIDNO：1)或所述HLA-E和ILSPTVVSI(SEQIDNO：2)。
21.根据权利要求18所述的抗体，其中所述复合体包含所述HLA-E和VMAPRTLFL(SEQIDNO：3)、所述HLA-E和VMAPRTLIL(SEQIDNO：13)或所述HLA-E和VMPPRTLLL(SEQIDNO：14)。
22.根据权利要求18所述的抗体，其中所述复合体包含所述HLA-E和VMAPRTLFL(SEQIDNO：3)。
23.根据权利要求18所述的抗体，其中所述复合体包含所述HLA-E和SLLEKSLGL(SEQIDNO：32)、所述HLA-E和QMRPVSRVL(SEQIDNO：22)、所述HLA-E和WIAAVTIAA(SEQIDNO：33)、所述HLA-E和TSDMPGTTL(SEQIDNO：34)、所述HLA-E和MLALLTQVA(SEQIDNO：35)、所述HLA-E和QMFEGPLAL(SEQIDNO：36)、所述HLA-E和VLWDRTFSL(SEQIDNO：37)、所述HLA-E和TLFFQQNAL(SEQIDNO：38)、所述HLA-E和GLADKVYFL(SEQIDNO：1)或所述HLA-E和ILSPTVVSI(SEQIDNO：2)。
24.根据权利要求18所述的抗体，其中所述复合体包含所述HLA-E和MLALLTQVA(SEQIDNO：35)、所述HLA-E和GLADKVYFL(SEQIDNO：1)或所述HLA-E和ILSPTVVSI(SEQIDNO：2)。
25.根据权利要求18所述的抗体，其中所述复合体包含所述HLA-E和MLALLTQVA(SEQIDNO：35)。
26.根据权利要求18所述的抗体，其中所述复合体包含所述HLA-E和GLADKVYFL(SEQIDNO：1)。
27.根据权利要求18所述的抗体，其中所述复合体包含所述HLA-E和ILSPTVVSI(SEQIDNO：2)。
28.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是鼠抗体、嵌合抗体、骆驼科动物抗体、人源化抗体或人抗体。
29.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是TCR样抗体。
30.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是单域抗体。
31.根据权利要求30所述的抗体，其中所述单域抗体是骆驼科动物单域抗体。
32.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是多特异性抗体。
33.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是多功能抗体。
34.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体进一步包含缀合的治疗部分。
35.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体与包含所述非典型HLA-I和所述肽的所述复合体的选择性结合在细胞中诱导免疫应答。
36.根据权利要求35所述的抗体，其中所述免疫应答包括T细胞的激活。
37.根据权利要求36所述的抗体，其中所述T细胞是CD8+T细胞。
38.根据权利要求35所述的抗体，其中所述免疫应答包括细胞毒性T细胞(CTL)的激活。
39.根据权利要求35所述的抗体，其中所述细胞是癌细胞。
40.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用与包含非典型HLA-I和新抗原的复合体选择性结合的抗体。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体对(i)单独的所述非典型HLA-I；或(ii)单独的所述新抗原没有结合亲和力。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原由抗原加工机构(APM)富含型细胞表达。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述新抗原由TAP1/2富含型细胞表达。
44.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原由抗原加工机构(APM)缺陷型细胞表达。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述新抗原由TAP1/2缺陷型细胞表达。
46.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原包含根据SEQIDNO：3(VMAPRTLFL)、SEQIDNO：13(VMAPRTLIL)、SEQIDNO：14(VMPPRTLLL)、SEQIDNO：31(VMAPRTLVL)、SEQIDNO：19(YLLPRRGPRL)、SEQIDNO：20(AISPRTLNA)、SEQIDNO：21(SQAPLPCVL)、SEQIDNO：15(YLLEMLWRL)、SEQIDNO：16(YMLDLQPETT)、SEQIDNO：22(QMRPVSRVL)、SEQIDNO：23(ALALVRMLI)、SEQIDNO：24(SQQPYLQLQ)、SEQIDNO：25(AMAPIKTHL)、SEQIDNO：26(AMAPIKVRL)、SEQIDNO：17(YLLPAIVHI)、SEQIDNO：27(ILDQKINEV)、SEQIDNO：28(GVYDGEEHSV)、SEQIDNO：29(KVLEYVIKV)、SEQIDNO：18(SLLMWITQV)、SEQIDNO：30(YLEPGPVTV)、SEQIDNO：32(SLLEKSLGL)、SEQIDNO：22(QMRPVSRVL)、SEQIDNO：33(WIAAVTIAA)、SEQIDNO：34(TSDMPGTTL)、SEQIDNO：35(MLALLTQVA)、SEQIDNO：36(QMFEGPLAL)、SEQIDNO：37(VLWDRTFSL)、SEQIDNO：38(TLFFQQNAL)、SEQIDNO：1(GLADKVYFL)或SEQIDNO：2(ILSPTVVSI)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
47.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原包含根据SEQIDNO：3(VMAPRTLFL)、SEQIDNO：13(VMAPRTLIL)、SEQIDNO：14(VMPPRTLLL)或SEQIDNO：31(VMAPRTLVL)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
48.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原包含根据SEQIDNO：3(VMAPRTLFL)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
49.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原包含根据SEQIDNO：32(SLLEKSLGL)、SEQIDNO：22(QMRPVSRVL)、SEQIDNO：33(WIAAVTIAA)、SEQIDNO：34(TSDMPGTTL)、SEQIDNO：35(MLALLTQVA)、SEQIDNO：36(QMFEGPLAL)、SEQIDNO：37(VLWDRTFSL)、SEQIDNO：38(TLFFQQNAL)、SEQIDNO：1(GLADKVYFL)或SEQIDNO：2(ILSPTVVSI)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
50.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原包含根据SEQIDNO：35(MLALLTQVA)、SEQIDNO：1(GLADKVYFL)或SEQIDNO：2(ILSPTVVSI)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
51.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原包含根据SEQIDNO：35(MLALLTQVA)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
52.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原包含根据SEQIDNO：1(GLADKVYFL)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
53.根据权利要求40所述的方法，其中所述新抗原包含根据SEQIDNO：2(ILSPTVVSI)的序列、基本上由所述序列组成，或由所述序列组成。
54.根据权利要求40所述的方法，其中所述非典型HLA-I是HLA-E、HLA-F、HLA-G或HLA-H。
55.根据权利要求40所述的方法，其中所述非典型HLA-I是HLA-E。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述HLA-E是HLA-E*0101或HLA-E*0103。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述抗体与包含所述HLA-E和所述新抗原的所述复合体选择性结合。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述抗体与复合体选择性结合，所述复合体包含：
(a)所述HLA-E*0101和所述新抗原；
(b)所述HLA-E*0103和所述新抗原；或
(c)所述HLA-E*0101和所述新抗原以及所述HLA-E*0103和所述新抗原。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述复合体包含所述HLA-E和VMAPRTLFL(SEQIDNO：3)、HLA-E和VMAPRTLIL(SEQIDNO：13)、HLA-E和VMPPRTLLL(SEQIDNO：14)、HLA-E和VMAPRTLVL(SEQIDNO：31)、HLA-E和YLLPRRGPRL(SEQIDNO：19)、所述HLA-E和AISPRTLNA(SEQIDNO：20)、所述HLA-E和SQAPLPCVL(SEQIDNO：21)、所述HLA-E和YLLEMLWRL(SEQIDNO：15)、所述HLA-E和YMLDLQPETT(SEQIDNO：16)、所述HLA-E和QMRPVSRVL(SEQIDNO：22)、所述HLA-E和ALALVRMLI(SEQIDNO：23)、所述HLA-E和SQQPYLQLQ(SEQIDNO：24)、所述HLA-E和AMAPIKTHL(SEQIDNO：25)、所述HLA-E和AMAPIKVRL(SEQIDNO：26)、所述HLA-E和YLLPAIVHI(SEQIDNO：17)、所述HLA-E和ILDQKINEV(SEQIDNO：27)、所述HLA-E和GVYDGEEHSV(SEQIDNO：28)、所述HLA-E和KVLEYVIKV(SEQIDNO：29)、所述HLA-E和SLLMWITQV(SEQIDNO：18)、所述HLA-E和YLEPGPVTV(SEQIDNO：30)、所述HLA-E和SLLEKSLGL(SEQIDNO：32)、所述HLA-E和QMRPVSRVL(SEQIDNO：22)、所述HLA-E和WIAAVTIAA(SEQIDNO：33)、所述HLA-E和TSDMPGTTL(SEQIDNO：34)、所述HLA-E和MLALLTQVA(SEQIDNO：35)、所述HLA-E和QMFEGPLAL(SEQIDNO：36)、所述HLA-E和VLWDRTFSL(SEQIDNO：37)、所述HLA-E和TLFFQQNAL(SEQIDNO：38)、所述HLA-E和GLADKVYFL(SEQIDNO：1)或所述HLA-E和ILSPTVVSI(SEQIDNO：2)。
60.根据权利要求57所述的方法，其中所述复合体包含所述HLA-E和VMAPRTLFL(SEQIDNO：3)、HLA-E和VMAPRTLIL(SEQIDNO：13)、HLA-E和VMPPRTLLL(SEQIDNO：14)或HLA-E和VMAPRTLVL(SEQIDNO：31)。
61.根据权利要求57所述的方法，其中所述复合体包含所述HLA-E和VMAPRTLFL(SEQIDNO：3)。
62.根据权利要求57所述的方法，其中所述复合体包含所述HLA-E和SLLEKSLGL(SEQIDNO：32)、所述HLA-E和QMRPVSRVL(SEQIDNO：22)、所述HLA-E和WIAAVTIAA(SEQIDNO：33)、所述HLA-E和TSDMPGTTL(SEQIDNO：34)、所述HLA-E和MLALLTQVA(SEQIDNO：35)、所述HLA-E和QMFEGPLAL(SEQIDNO：36)、所述HLA-E和VLWDRTFSL(SEQIDNO：37)、所述HLA-E和TLFFQQNAL(SEQIDNO：38)、所述HLA-E和GLADKVYFL(SEQIDNO：1)或所述HLA-E和ILSPTVVSI(SEQIDNO：2)。
63.根据权利要求57所述的方法，其中所述复合体包含所述HLA-E和MLALLTQVA(SEQIDNO：35)、所述HLA-E和GLADKVYFL(SEQIDNO：1)或所述HLA-E和ILSPTVVSI(SEQIDNO：2)。
64.根据权利要求57所述的方法，其中所述复合体包含所述HLA-E和MLALLTQVA(SEQIDNO：35)。
65.根据权利要求57所述的方法，其中所述复合体包含所述HLA-E和GLADKVYFL(SEQIDNO：1)。
66.根据权利要求57所述的方法，其中所述复合体包含所述HLA-E和ILSPTVVSI(SEQIDNO：2)。
67.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体是鼠抗体、嵌合抗体、骆驼科动物抗体、人源化抗体或人抗体。
68.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体是TCR样抗体。
69.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体是单域抗体。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述单域抗体是骆驼科动物单域抗体。
71.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体是多特异性抗体。
72.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体是多功能抗体。
73.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体进一步包含缀合的治疗部分。
74.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体与包含所述非典型HLA-I和所述新抗原的所述复合体的选择性结合诱导免疫应答。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述免疫应答包括T细胞的激活。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述T细胞是CD8+T细胞。
77.根据权利要求74所述的方法，其中所述免疫应答包括细胞毒性T细胞(CTL)的激活。
78.根据权利要求40所述的方法，其中连续施用所述抗体1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。
79.根据权利要求40所述的方法，其中以预定的时间间隔施用所述抗体1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。
80.根据权利要求40所述的方法，其中间歇施用所述抗体1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。
81.根据权利要求40所述的方法，其中以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用所述抗体。
82.根据权利要求40所述的方法，其中以治疗有效量施用所述抗体。
83.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌或结肠直肠癌。
84.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。
85.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用与包含HLA-E和新抗原的复合体选择性结合的抗体。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述抗体对(i)单独的所述HLA-E；或(ii)单独的所述新抗原没有结合亲和力。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述新抗原由抗原加工机构(APM)富含型细胞表达。
88.根据权利要求87...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔恩·韦丹兹，
申请(专利权)人：安贝科思生物制剂公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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