【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD-L2变体免疫调节蛋白及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月16日提交的名称为“PD-L2VariantImmunomodulatoryProteinsandUsesThereof”的美国临时申请号62/472,572，2017年3月22日提交的名称为“PD-L2VariantImmunomodulatoryProteinsandUsesThereof”的美国临时申请号62/475,156，以及2017年7月27日提交的名称为“PD-L2VariantImmunomodulatoryProteinsandUsesThereof”的美国临时申请号62/537,928的优先权，所述申请中的每个的内容以引用的方式整体并入。序列表以引用的方式并入本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为在2018年3月12日创建的名称为761612001540SeqList.TXT的文件，所述文件的大小为3,353,517字节。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入。
本公开涉及用于在治疗癌症和免疫学疾病时调...
【技术保护点】
1.一种变体PD-L2多肽，其包含IgV结构域或其特异性结合片段、IgC结构域或其特异性结合片段或二者，其中所述变体PD-L2多肽包含在未修饰PD-L2或其特异性结合片段中与参考SEQ ID NO:31的编号的选自15、89、82、67、2、12、13、18、23、24、28、31、32、33、36、37、39、44、45、46、47、48、58、59、65、69、71、72、73、74、75、76、77、85、86或91的位置相对应的一个或多个位置处的一个或多个氨基酸修饰。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170316 US 62/472,572;20170322 US 62/475,156;20171.一种变体PD-L2多肽，其包含IgV结构域或其特异性结合片段、IgC结构域或其特异性结合片段或二者，其中所述变体PD-L2多肽包含在未修饰PD-L2或其特异性结合片段中与参考SEQIDNO:31的编号的选自15、89、82、67、2、12、13、18、23、24、28、31、32、33、36、37、39、44、45、46、47、48、58、59、65、69、71、72、73、74、75、76、77、85、86或91的位置相对应的一个或多个位置处的一个或多个氨基酸修饰。
2.如权利要求1所述的变体PD-L2多肽，其中所述未修饰PD-L2包含(i)SEQIDNO:31中所列出的氨基酸序列，(ii)与SEQIDNO:31具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或者(iii)其包含IgV结构或IgC结构域或其特异性结合片段或二者的部分。
3.如权利要求1或权利要求2所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2包含多至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸修饰，任选地为氨基酸取代、插入和/或缺失。
4.如权利要求1-3中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2多肽包含与SEQIDNO:31具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列或其特异性结合片段。
5.如权利要求1-4中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述一个或多个氨基酸修饰选自F2L、I12V、I13V、H15Q、N18D、C23S、N24D、N24S、G28V、V31A、V31M、N32D、L33P、L33H、L33F、I36V、T37A、S39I、E44D、E44V、N45S、D46E、T47A、S48C、E58G、E59G、K65R、S67L、H69L、P71S、Q72H、V73A、Q74R、V75G、R76G、D77N、Q82R、I85F、I86T、V89D、W91R或其保守性氨基酸取代。
6.如权利要求1-5中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述一个或多个氨基酸修饰选自H15Q、N24D、E44D、V89D、Q82R/V89D、E59G/Q82R、S39I/V89D、S67L/V89D、S67L/I85F、S67L/I86T、H15Q/K65R、H15Q/Q72H/V89D、H15Q/S67L/R76G、H15Q/R76G/I85F、H15Q/T47A/Q82R、H15Q/Q82R/V89D、H15Q/C23S/I86T、H15Q/S39I/I86T、E44D/V89D/W91R、I13V/S67L/V89D、H15Q/S67L/I86T、I13V/H15Q/S67L/I86T、I13V/H15Q/E44D/V89D、I13V/S39I/E44D/Q82R/V89D、I13V/E44D/Q82R/V89D、I13V/Q72H/R76G/I86T、I13V/H15Q/R76G/I85F、H15Q/S39I/R76G/V89D、H15Q/S67L/R76G/I85F、H15Q/T47A/Q72H/R76G/I86T、H15Q/T47A/Q72H/R76G、I13V/H15Q/T47A/Q72H/R76G、H15Q/E44D/R76G/I85F、H15Q/S39I/S67L/V89D、H15Q/N32D/S67L/V89D、N32D/S67L/V89D、H15Q/S67L/Q72H/R76G/V89D、H15Q/Q72H/Q74R/R76G/I86T、G28V/Q72H/R76G/I86T、I13V/H15Q/S39I/E44D/S67L、E44D/S67L/Q72H/Q82R/V89D、H15Q/V89D、H15Q/T47A、I13V/H15Q/Q82R、I13V/H15Q/V89D、I13V/S67L/Q82R/V89D、I13V/H15Q/Q82R/V89D、H15Q/V31M/S67L/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/Q82R、I13V/H15Q/V31A/N45S/Q82R/V89D、H15Q/T47A/H69L/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/H69L/R76G/V89D、I12V/I13V/H15Q/T47A/Q82R/V89D、I13V/H15Q/R76G/D77N/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/R76G/V89D、I13V/H15Q/T47A/Q82R/V89D、I13V/H15Q/N24D/Q82R/V89D、I13V/H15Q/I36V/T47A/S67L/V89D、H15Q/T47A/K65R/S67L/Q82R/V89D、H15Q/L33P/T47A/S67L/P71S/V89D、I13V/H15Q/Q72H/R76G/I86T、H15Q/T47A/S67L/Q82R/V89D、F2L/H15Q/D46E/T47A/Q72H/R76G/Q82R/V89D、I13V/H15Q/L33F/T47A/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/E58G/S67L/Q82R/V89D、H15Q/N24S/T47A/Q72H/R76G/V89D、I13V/H15Q/E44V/T47A/Q82R/V89D、H15Q/N18D/T47A/Q72H/V73A/R76G/I86T/V89D、I13V/H15Q/T37A/E44D/S48C/S67L/Q82R/V89D、H15Q/L33H/S67L/R76G/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/Q72H/R76G/I86T、H15Q/S39I/E44D/Q72H/V75G/R76G/Q82R/V89D、H15Q/T47A/S67L/R76G/Q82R/V89D或I13V/H15Q/T47A/S67L/Q72H/R76G/Q82R/V89D。
7.如权利要求1-6中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述一个或多个氨基酸修饰对应于选自13、15、44、47、67、72、76、82、86或89的一个或多个位置。
8.如权利要求1-7中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述一个或多个氨基酸修饰选自I13V、H15Q、E44D、T47A、S67L、Q72H、R76G、Q82R、I86T、V89D或其保守性氨基酸取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2多肽包含氨基酸修饰I13V/H15Q、I13V/T47A、I13V/S67L、I13V/Q72H、I13V/Q72H、I13V/R76G、I13V/Q82R、I13V/I86T、I13V/V89D、H15Q/T47A、H15Q/S67L、H15Q/Q72H、H15Q/Q72H、H15Q/R76G、H15Q/Q82R、H15Q/I86T、H15Q/V89D、T47A/S67L、T47A/Q72H、T47A/Q72H、T47A/R76G、T47A/Q82R、T47A/I86T、T47A/V89D、S67L/Q72H、S67L/Q72H、S67L/R76G、S67L/Q82R、S67L/I86T、S67L/V89D、Q72H/R76G、Q72H/Q82R、Q72H/I86T、Q72H/V89D、R76G/Q82R、R76G/I86T、R76G/V89D、Q82R/I86T、Q82R/V89D或I86T/V89D。
10.如权利要求1-9中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2多肽包含氨基酸修饰H15Q/S62L/Q82R、H15Q/S62L/V89D、H15Q/Q82R/V89D或S62L/Q82R/V89D。
11.如权利要求1-10中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2多肽包含氨基酸修饰H15Q/T47A/K65R/S67L/Q82R/V89D。
12.如权利要求1-11中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2多肽包含所述IgV结构域或其特异性结合片段。
13.如权利要求12所述的变体PD-L2多肽，其中所述IgV结构域或其特异性结合片段是所述变体PD-L2多肽的唯一PD-L2部分。
14.如权利要求1-13中任一项所述的变体PD-L2多肽，其包含SEQIDNO:133-183、185-191、193-209、268-318、320-343中任一者中所列出的氨基酸序列或其特异性结合片段，或与SEQIDNO:133-183、185-191、193-209、268-318、320-343中的任一者具有至少95％序列同一性并且包含所述氨基酸修饰中的一个或多个的氨基酸序列或其特异性结合片段。
15.如权利要求1-14中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中与所述未修饰PD-L2与PD-1的胞外域的结合相比，所述变体PD-L2多肽以增加的亲和力特异性结合至PD-1的胞外域。
16.如权利要求15所述的变体PD-L2多肽，其中与所述未修饰PD-L2相比，所述增加的对PD-1的胞外域的亲和力增加了超过1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或60倍。
17.如权利要求15或权利要求16所述的变体PD-L2多肽，其中所述PD-1为人PD-1。
18.如权利要求1-17中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中：
所述变体PD-L2多肽缺乏PD-L2跨膜结构域和细胞内信号传导结构域；并且/或者
所述变体PD-L2多肽不能在细胞表面上表达。
19.如权利要求1-18中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2多肽连接至增加所述多肽的生物半衰期的部分。
20.如权利要求1-19中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2多肽连接至多聚化结构域。
21.如权利要求20所述的变体PD-L2多肽，其中所述多聚化结构域是Fc结构域或具有降低的效应功能的变体Fc结构域。
22.如权利要求1-21中任一项所述的变体PD-L2多肽，其中所述变体PD-L2多肽是跨膜免疫调节蛋白，其还包含跨膜结构域，任选地其中所述跨膜结构域直接或间接连接至所述变体PD-L2多肽的细胞外结构域(ECD)或其特异性结合片段。
23.如权利要求22所述的变体PD-L2多肽，其还包含细胞质信号传导结构域，任选地其中所述细胞质结构域直接或间接连接至所述跨膜结构域。
24.一种免疫调节蛋白，其包含如权利要求20或权利要求21所述的第一变体PD-L2多肽，其中所述多聚化结构域为第一多聚化结构域；以及如权利要求20或权利要求21所述的第二变体PD-L2多肽，其中所述多聚化结构域为第二多聚化结构域，其中所述第一多聚化结构域和所述第二多聚化结构域相互作用以形成包含所述第一变体PD-L2多肽和所述第二变体PD-L2多肽的多聚体。
25.如权利要求24所述的免疫调节蛋白，其中所述第一变体PD-L2多肽和所述第二变体PD-L2多肽是相同的。
26.如权利要求24或权利要求25所述的免疫调节蛋白，其中所述多聚体是二聚体。
27.如权利要求26所述的免疫调节蛋白，其为同源二聚体。
28.一种免疫调节蛋白，其包含如权利要求1-21中任一项所述的变体PD-L2多肽，所述变体PD-L2多肽直接或经由接头间接连接至包含免疫球蛋白超家族(IgSF)家族成员的IgSF结构域的第二多肽。
29.如权利要求26所述的免疫调节蛋白，其中所述IgSF结构域是亲和力修饰的IgSF结构域，所述亲和力修饰的IgSF结构域与所述IgSF家族成员的未修饰或野生型IgSF结构域相比包含一个或多个氨基酸修饰。
30.如权利要求27所述的免疫调节蛋白，其中与所述IgSF家族成员的所述未修饰或野生型IgSF结构域与其同源结合配偶体中的一种或多种的结合相比，所述亲和力修饰的IgSF结构域表现出增加的与相同的一种或多种同源结合配偶体的结合。
31.如权利要求28-30中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述变体PD-L2多肽能够特异性结合至PD-1，并且所述第二多肽的IgSF结构域能够结合至除了被所述PD-L2变体多肽特异性结合的同源结合配偶体之外的同源结合配偶体。
32.如权利要求28-31中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述第二多肽的IgSF结构域是结合至抑制性受体的配体的IgSF结构域或者是其亲和力修饰的IgSF结构域。
33.如权利要求32所述的免疫调...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·斯旺森，M·科纳克，M·F·莫伊雷尔，D·阿尔杜雷尔，D·W·德蒙泰，J·L·库伊普，
申请(专利权)人：高山免疫科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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