【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本提供了涉及展现baff和april(或baff/april异三聚体)的中和活性的免疫调节taci-fc融合蛋白的治疗方法和用途。所提供的taci-fc融合蛋白可以包含跨膜激活剂和caml相互作用因子(taci)的变体结构域。所述方法和用途为多种免疫性疾病、障碍或病症如b细胞介导的疾病、障碍或病症提供治疗效用。
技术介绍
1、通过在涉及可溶性配体与其受体之间的相互作用的过程中进行干预来调节免疫应答越来越引起医学方面的兴趣。目前，用于增强或抑制免疫应答的生物制品通常限于抗体(例如，抗pd-1抗体)或针对单一细胞表面分子的可溶性受体(例如，ctla-4-fc)。需要改进的治疗剂，所述治疗剂可以调节免疫应答、特别是b细胞免疫应答。提供了满足这种需要的实施方案。
技术实现思路
1、本文提供了通过向有需要的受试者施用如本文所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白治疗所述受试者的炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，其中所述taci-fc融合蛋白是式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体，其中taci是如本文所述的变体taci多肽，并且其中将所述taci-fc融合蛋白以从为或约2.4mg至为或约960mg的剂量每周施用一次直到每三个月施用一次。
2、本文还提供了用途，所述用途包括含有如本文所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白的药物组合物的用途，其中所述taci-fc融合蛋白是式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体，其中taci是如本文所述的变体taci多肽；以及在制备
3、在一些实施方案中，所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约8mg至960mg。在一些实施方案中，所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约80mg至960mg。
4、在一些实施方案中，所述taci-fc融合物的变体taci多肽是由seq id no:13中所示的crd2 tnf受体结构域组成的细胞外结构域的一部分，其中存在氨基酸取代k77e、f78y和y102d。在一些实施方案中，所述变体taci示于seq id no:26中。在任何所述taci-fc融合蛋白的实施方案中，所述变体taci经由所述接头与所述fc结构域连接。
5、本文提供了通过向有需要的受试者施用taci-fc融合蛋白治疗所述受试者的炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体，其中taci是包含seq id no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的变体taci多肽，其中将所述taci-fc融合蛋白以从为或约2.4mg至为或约960mg的剂量每周施用一次直到每三个月施用一次。
6、本文还提供了用途，所述用途包括含有如本文所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白的药物组合物的用途，其中所述taci-fc融合蛋白是作为式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体的taci-fc融合蛋白，其中taci是包含seq id no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的变体taci多肽；以及在制备药剂以执行用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍的此类治疗方法中的用途。在一些实施方案中，本文还提供了药物组合物，所述药物组合物用于治疗受试者的炎性或自身免疫性疾病或障碍，其中所述药物组合物含有taci-fc融合蛋白，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体，其中taci是包含seq id no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的变体taci多肽。在一些实施方案中，所述用途或用于所述用途的药物组合物用于以从为或约2.4mg至为或约960mg的剂量向受试者每周一次直到每三个月一次施用所述taci-fc融合蛋白。
7、在一些实施方案中，所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约8mg至960mg。在一些实施方案中，所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约80mg至960mg。本文提供了通过向有需要的受试者施用taci-fc融合蛋白治疗所述受试者的炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体，其中将所述taci融合蛋白以从为或约2.4mg至为或约960mg的剂量每周施用一次直到每三个月施用一次。在一些实施方案中，所述taci是本文所述的任何一种taci多肽，如本文所述的任何一种变体taci多肽，所述接头是如本文所述的任何接头，并且所述fc是本文所述的任何fc区。
8、本文提供了通过向有需要的受试者施用taci-fc融合蛋白治疗所述受试者的炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体，其中将所述taci融合蛋白以从为或约8mg至为或约960mg的剂量每周施用一次直到每三个月施用一次。在一些实施方案中，所述taci是本文所述的任何一种taci多肽，如本文所述的任何一种变体taci多肽，所述接头是如本文所述的任何接头，并且所述fc是本文所述的任何fc区。
9、在一个方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用taci-fc融合蛋白，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体，其中taci是包含seq id no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的变体taci多肽，其中将所述taci-fc融合蛋白以从为或约8mg至为或约960mg的剂量每周施用一次直到每三个月施用一次。
10、本文还提供了如所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白的用途。用途包括用于任何此类所提供的方法中的包含所述taci-fc融合蛋白的药物组合物，以及在制备药剂以执行任何此类所提供的方法中的用途。
11、在任何所提供的方法或用途的实施方案中，将所述taci-fc融合蛋白的剂量每三个月施用一次。在任何所提供的方法或用途的实施方案中，将所述taci-fc融合蛋白的剂量每月施用一次(q4w)。在任何所提供的方法或用途的实施方案中，将所述taci-fc融合蛋白的剂量每隔一周施用一次(q2w)。在任何所提供的方法或用途的实施方案中，将所述taci-fc融合蛋白的剂量每周施用一次(q1w)。
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用TACI-Fc融合蛋白，所述TACI-Fc融合蛋白是式TACI-接头-Fc的两个多肽的同二聚体，其中TACI是包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代K77E、F78Y和Y102D的变体TACI多肽，其中将所述TACI-Fc融合蛋白以从为或约2.4mg至为或约960mg的剂量每周施用一次直到每三个月施用一次。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述TACI-Fc融合蛋白的剂量每三个月施用一次。
3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述TACI-Fc融合蛋白的剂量每月施用一次(Q4W)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述TACI-Fc融合蛋白的剂量每隔一周施用一次(Q2W)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中将所述TACI-Fc融合蛋白的剂量每周施用一次(Q1W)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述TACI-Fc融合蛋白的剂量是从为或约8mg至960mg。
7.根据权利要求
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述TACI-Fc融合蛋白的剂量是从为或约80mg至为或约720mg、从为或约160mg至为或约560mg或从为或约240mg至为或约480mg。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述TACI-Fc融合蛋白的剂量是从为或约24mg至为或约480mg，任选地从为或约40mg至为或约480mg、从为或约80mg至为或约320mg或从为或约80mg至为或约120mg。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述TACI-Fc融合蛋白的剂量是从为或约240mg至为或约480mg或80mg至为或约120mg。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述TACI-Fc融合蛋白的剂量是为或约80mg、为或约160mg或为或约240mg。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述施用是经由静脉内施用。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述施用是经由皮下施用。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述变体TACI多肽示于SEQ ID NO:26中。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述接头选自GSGGS(SEQ ID NO:76)、GGGGS(G4S；SEQ ID NO:77)、GSGGGGS(SEQ ID NO:74)、GGGGSGGGGS(2xGGGGS；SEQ IDNO:78)、GGGGSGGGGSGGGGS(3xGGGGS；SEQ ID NO:79)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(4xGGGGS；SEQID NO:84)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(5XGGGGS；SEQ ID NO:91)、GGGGSSA(SEQ ID NO:80)、或GSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:194)或其组合。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述接头示于SEQ ID NO:74中。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述Fc是IgG1 Fc结构域。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述Fc是变体IgG1 Fc，与野生型IgG1 Fc结构域相比，其展现对Fc受体的降低的结合亲和力和/或降低的效应子功能。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述变体IgG1 Fc结构域包含选自以下的一个或多个氨基酸取代：L234A、L234V、L235A、L235E、G237A、S267K、R292C、N297G和V302C，根据EU编号。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述变体IgG1 Fc包含氨基酸取代L234A、L235E和G237A，根据EU编号。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述Fc包含氨基酸取代C220S，其中所述残基根据Kabat的EU索引编号。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述Fc缺乏铰链序列EPKSS或EPKSC。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述Fc区包含K447del，其中所述残基根据Kabat的EU索引编号。
24.根据权利要求1-21和23...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗有需要的受试者的炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用taci-fc融合蛋白，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接头-fc的两个多肽的同二聚体，其中taci是包含seq id no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的变体taci多肽，其中将所述taci-fc融合蛋白以从为或约2.4mg至为或约960mg的剂量每周施用一次直到每三个月施用一次。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述taci-fc融合蛋白的剂量每三个月施用一次。
3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述taci-fc融合蛋白的剂量每月施用一次(q4w)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述taci-fc融合蛋白的剂量每隔一周施用一次(q2w)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中将所述taci-fc融合蛋白的剂量每周施用一次(q1w)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约8mg至960mg。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约80mg至960mg。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约80mg至为或约720mg、从为或约160mg至为或约560mg或从为或约240mg至为或约480mg。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约24mg至为或约480mg，任选地从为或约40mg至为或约480mg、从为或约80mg至为或约320mg或从为或约80mg至为或约120mg。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白的剂量是从为或约240mg至为或约480mg或80mg至为或约120mg。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白的剂量是为或约80mg、为或约160mg或为或约240mg。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述施用是经由静脉内施用。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述施用是经由皮下施用。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述变体taci多肽示于seq id no:26中。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述接头选自gsggs(seq id no:76)、ggggs(g4s；seq id no:77)、gsggggs(seq id no:74)、ggggsggggs(2xggggs；seq idno:78)、ggggsggggsggggs(3xggggs；seq id no:79)、ggggsggggsggggsggggs(4xggggs；seqid no:84)、ggggsggggsggggsggggsggggs(5xggggs；seq id no:91)、ggggssa(seq id no:80)、或gsggggsggggs(seq id no:194)或其组合。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述接头示于seq id no:74中。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述fc是igg1 fc结构域。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述fc是变体igg1 fc，与野生型igg1 fc结构域相比，其展现对fc受体的降低的结合亲和力和/或降低的效应子功能。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述变体igg1 fc结构域包含选自以下的一个或多个氨基酸取代：l234a、l234v、l235a、l235e、g237a、s267k、r292c、n297g和v302c，根据eu编号。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述变体igg1 fc包含氨基酸取代l234a、l235e和g237a，根据eu编号。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述fc包含氨基酸取代c220s，其中所述残基根据kabat的eu索引编号。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述fc缺乏铰链序列epkss或epksc。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述fc区包含k447del，其中所述残基根据kabat的eu索引编号。
24.根据权利要求1-21和23所述的方法，其中所述fc包含seq id no:73中所示的氨基酸序列。
25.根据权利要求1-21、23和24中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白示于seq id no:167中。
26.根据权利要求1-17、21-25所述的方法，其中所述fc包含seq id no:81中所示的氨基酸序列。
27.根据权利要求1-17、21-25和26中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白示于seq id no:168中。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者中的b细胞免疫应答或活性降低。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述受试者中的成熟b细胞和总循环b细胞的数量减少。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述受试者中的循环血清免疫球蛋白减少。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中b细胞成熟、分化和/或增殖中的一种或多种被降低或抑制。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者中的april或baff蛋白的循环水平降低，任选地其中所述april或baff蛋白是april同三聚体、baff同三聚体、april/baff异三聚体或baff 60聚体。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是b细胞介导的疾病或障碍。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是自身免疫性疾病、和炎性病症、b细胞癌、抗体介导的病状、肾病、移植物排斥、移植物抗宿主病或病毒感染。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍选自系统性红斑狼疮(sle)、狼疮性肾炎、皮肤红斑狼疮、舍格伦综合征、硬皮病(系统性硬化)、多发性硬化、糖尿病(例如i型糖尿病)、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、igg4相关疾病、iga肾病、iga血管炎、anca血管炎(显微镜下多血管炎、肉芽肿病伴多血管炎[韦格纳肉芽肿病]、嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎[查格-施特劳斯])、冷球蛋白血症、冷凝集素或温凝集素疾病、免疫性血小板减少性紫癜、视神经炎、淀粉样变性、抗磷脂抗体综合征(aps)、自身免疫性多内分泌腺综合征ii型(aps ii)、自身免疫性甲状腺疾病(aitd)、格雷夫斯病、自身免疫性肾上腺炎、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力、移植物抗宿主病(gvhd)、移植、类风湿性关节炎、急性狼疮性肾炎、肌萎缩侧索硬化、视神经脊髓炎、横贯性脊髓炎、拉斯穆森脑炎、cns自身免疫、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、神经囊尾蚴病、结节病、抗磷脂抗体综合征、igg4相关疾病、桥本甲状腺炎、免疫性血小板减少症、艾迪生病、皮肌炎。
36.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是自身抗体相关肾小球疾病。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述自身抗体相关肾小球疾病是免疫球蛋白(ig)a肾病(igan)、狼疮性肾炎(ln)、原发性膜性肾病(pmn)或肾抗嗜中性粒细胞胞质抗体(anca)相关血管炎(aav)。
38.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是b细胞癌。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述b细胞癌是骨髓瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症或非霍奇金淋巴瘤。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白提供于配制品中，所述配制品包含ph从约4.0至约6.0的乙酸缓冲液、浓度从为或约1％至约10％的脯氨酸和浓度从约0.005％至约0.05％(w/v)的表面活性剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述配制品的ph是约5.2。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的方法，其中所述乙酸缓冲液包含浓度从为或约5mm至为或约15mm的乙酸盐。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的方法，其中所述乙酸缓冲液包含浓度为或约10mm的乙酸盐。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中所述脯氨酸的浓度是约2％至约5％。
46.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中所述脯氨酸的浓度是为或约3％。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂的浓度是从约0.01％至约0.025％(w/v)，任选地为或约0.015％(w/v)。
48.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。
49.根据权利要求41-48中任一项所述的方法，其中所述配制品中taci-fc融合蛋白的量是从约50mg至约100mg。
50.根据权利要求41-49中任一项所述的方法，其中所述配制品中taci-fc融合蛋白的量是为或约80mg。
51.根据权利要求41-50中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白的浓度在约50mg/ml与约200mg/ml之间。
52.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述taci-fc融合蛋白的浓度是为或约100mg/ml。
53.一种配制品，所述配制品包含taci-fc融合蛋白、ph从约4.0至约6.0的乙酸缓冲液、浓度从为或约1％至约10％的脯氨酸和浓度从约0.005％至约0.05％(w/v)的表面活性剂，其中所述taci-fc融合...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·迪伦，J·杨，S·L·彭，
申请(专利权)人：高山免疫科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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