具有和不具有T细胞抑制蛋白的APRIL和BAFF抑制性免疫调节蛋白及其使用方法技术

本文提供免疫调节蛋白，所述免疫调节蛋白展现单独的BAFF和APRIL(或BAFF/APRIL异三聚体)的中和活性，或者还与对T细胞共刺激的抑制偶联的所述中和活性。本文提供的免疫调节蛋白包括单独的B细胞成熟抗原(BCMA)的变体结构域，或者抑制B细胞应答并且还可以抑制T细胞共刺激的多结构域免疫调节蛋白。还提供编码所述免疫调节蛋白的核酸分子。所述免疫调节蛋白提供针对多种免疫疾病或病症的治疗效用。还提供用于制备和使用这样的蛋白质的组合物和方法。用于制备和使用这样的蛋白质的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有和不具有T细胞抑制蛋白的APRIL和BAFF抑制性免疫调节蛋白及其使用方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求对2020年5月8日提交的标题为“具有和不具有T细胞抑制蛋白的APRIL和BAFF抑制性免疫调节蛋白及其使用方法(APRIL AND BAFF INHIBITORY IMMUNOMODULATORY PROTEINS WITH AND WITHOUT A T CELL INHIBITORY PROTEIN AND METHODS OF USE THEREOF)”的美国临时申请63/022,373、2020年6月3日提交的标题为“具有和不具有T细胞抑制蛋白的APRIL和BAFF抑制性免疫调节蛋白及其使用方法(APRIL AND BAFF INHIBITORY IMMUNOMODULATORY PROTEINS WITH AND WITHOUT A T CELL INHIBITORY PROTEIN AND METHODS OF USE THEREOF)”的美国临时申请63/034,361、以及2020年9月18日提交的标题为“具有和不具有T细胞抑制蛋白的APRIL和BAFF抑制性免疫调节蛋白及其使用方法(APRIL AND BAFF INHIBITORY IMMUNOMODULATORY PROTEINS WITH AND WITHOUT A T CELL INHIBITORY PROTEIN AND METHODS OF USE THEREOF)”的美国临时申请63/080,643的优先权，所述申请中每一申请的内容出于所有目的通过引用以其整体并入。通过引用并入序列表
[0002]本申请是与电子形式的序列表一起提交的。序列表以2021年5月4日创建的标题为761612002340SeqList.TXT的文件提供，其大小为992,602字节。将在电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入。


[0003]本公开文本提供免疫调节蛋白，所述免疫调节蛋白展现单独的BAFF和APRIL(或BAFF/APRIL异三聚体)的中和活性，或者还与对T细胞共刺激的抑制偶联的所述中和活性。所述免疫调节蛋白包括单独的B细胞成熟抗原(BCMA)的变体结构域，以及抑制B细胞应答并且还可以抑制T细胞共刺激的多结构域免疫调节蛋白。本公开文本还提供编码所述免疫调节蛋白的核酸分子。所述免疫调节蛋白提供针对多种免疫疾病或病症的治疗效用。提供用于制备和使用这样的蛋白质的组合物和方法。

技术介绍

[0004]通过在涉及可溶配体与其受体之间的相互作用的过程中进行干预来调节免疫应答越来越引起医学方面的兴趣。目前，用于增强或抑制免疫应答的生物制品通常限制于抗体(例如，抗PD
‑
1抗体)或针对单一细胞表面分子的可溶受体(例如，Fc
‑
CTLA
‑
4)。需要改进的治疗剂，其可以调节免疫应答，并且特别地调节B细胞免疫应答，并且在一些情形中还调节T细胞免疫应答。提供了满足这样的需求的实施方案。

技术实现思路

[0005]本文提供一种免疫调节蛋白，其含有至少一种T细胞抑制分子(TIM)，所述至少一
种T细胞抑制分子与T细胞刺激性受体或T细胞刺激性受体的配体结合；并且拮抗T细胞刺激性受体的活性；以及至少一种B细胞抑制分子(BIM)，所述至少一种B细胞抑制分子与B细胞刺激性受体的配体结合和/或拮抗B细胞刺激性受体的活性。在一些任何实施方案中，所述免疫调节蛋白含有至少一种T细胞抑制分子(TIM)，所述至少一种T细胞抑制分子与T细胞刺激性受体或T细胞刺激性受体的配体结合；或拮抗T细胞刺激性受体的活性；以及至少一种B细胞抑制分子(BIM)，所述至少一种B细胞抑制分子与B细胞刺激性受体的配体结合和/或拮抗B细胞刺激性受体的活性。
[0006]在一些任何实施方案中，所述TIM与T细胞刺激性受体的配体结合。在一些任何实施方案中，所述T细胞刺激性受体是CD28；并且所述T细胞刺激性受体的配体是CD80或CD86。在一些任何实施方案中，所述T细胞刺激性受体是CD28；或者所述T细胞刺激性受体的配体是CD80或CD86。
[0007]在一些任何实施方案中，所述TIM是CTLA
‑
4细胞外结构域或其与CD80或CD86结合的结合部分。在一些任何实施方案中，所述CTLA
‑
4细胞外结构域或其结合部分由以下组成：SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列、具有与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2至少85％的序列同一性的变体CTLA
‑
4氨基酸序列；或其含有IgV结构域的部分。在一些任何实施方案中，所述CTLA
‑
4细胞外结构域由SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列组成。在一些任何实施方案中，所述CTLA
‑
4细胞外结构域由具有与SEQ ID NO:1或其含有IgV结构域的部分至少85％的序列同一性的变体CTLA
‑
4氨基酸序列组成，其中所述变体序列包含SEQ ID NO:1或其含有所述IgV结构域的部分中的一个或多个氨基酸取代。
[0008]在一些任何实施方案中，所述变体CTLA
‑
4序列包含氨基酸取代C122S。在一些实施方案中，所述CTLA
‑
4细胞外结构域或其结合部分示于SEQ ID NO:668中。
[0009]在一些任何实施方案中，所述变体CTLA
‑
4与CD80和CD86的胞外域结合，任选地其中与SEQ ID NO:1中所示的序列或其含有所述IgV结构域的部分相比，与CD80和CD86中的一种或两种的结合亲和力有所增加。
[0010]在一些任何实施方案中，变体CLTA
‑
4多肽中的所述一个或多个氨基酸取代包括选自以下的氨基酸取代：L12F、R16H、G29W、T53S、M56T、N58S、L63P、L98Q或Y105L或其组合。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代包括G29W、L98Q和Y105L。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是G29W/N58S/L63P/Q82R/L98Q/Y105L。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是L12F/R16H/G29W/M56T/L98Q/Y105L。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是G29W/L98Q/Y105L。
[0011]在一些任何实施方案中，变体CTLA
‑
4多肽是如下多肽：其中所述变体CTLA
‑
4多肽具有与SEQ ID NO:1至少约85％、至少约90％或至少约95％的序列同一性，并且含有如所述的一个或多个氨基酸取代。
[0012]在一些任何实施方案中，变体CTLA
‑
4多肽是如下多肽：其中所述变体CTLA
‑
4多肽具有与SEQ ID NO:2至少约85％、至少约90％或至少约9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种免疫调节蛋白，所述免疫调节蛋白包含：(1)至少一种T细胞抑制分子(TIM)，所述至少一种T细胞抑制分子与(i)T细胞刺激性受体或(ii)T细胞刺激性受体的配体结合；和/或拮抗T细胞刺激性受体的活性；以及(2)至少一种B细胞抑制分子(BIM)，所述至少一种B细胞抑制分子与B细胞刺激性受体的配体结合和/或拮抗B细胞刺激性受体的活性。2.根据权利要求1所述的免疫调节蛋白，其中所述TIM与T细胞刺激性受体的配体结合。3.根据权利要求2所述的免疫调节蛋白，其中：所述T细胞刺激性受体是CD28；和/或所述T细胞刺激性受体的配体是CD80或CD86。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述TIM是CTLA
‑
4细胞外结构域或其与CD80或CD86结合的结合部分。5.根据权利要求4所述的免疫调节蛋白，其中所述CTLA
‑
4细胞外结构域或其结合部分是(i)SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，(ii)具有与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2至少85％的序列同一性的变体CTLA
‑
4氨基酸序列；或者(iii)(i)或(ii)的包含IgV结构域的部分。6.根据权利要求4或权利要求5所述的免疫调节蛋白，其中所述CTLA
‑
4细胞外结构域或其结合部分示于SEQ ID NO:1中。7.根据权利要求4或权利要求5所述的免疫调节蛋白，其中所述CTLA
‑
4细胞外结构域或其结合部分是具有与SEQ ID NO:1或其包含所述IgV结构域的部分至少85％的序列同一性的变体CTLA
‑
4氨基酸序列，其中所述变体CTLA
‑
4序列包含SEQ ID NO:1或其包含所述IgV结构域的部分中的一个或多个氨基酸取代。8.根据权利要求7所述的免疫调节蛋白，其中所述变体CTLA
‑
4序列包含氨基酸取代C122S。9.根据权利要求1
‑
5、7和8中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述CTLA
‑
4细胞外结构域或其结合部分示于SEQ ID NO:668中。10.根据权利要求7
‑
9中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述变体CTLA
‑
4与CD80和CD86的胞外域结合，任选地其中与SEQ ID NO:1中所示的序列或其包含所述IgV结构域的部分相比，与CD80和CD86中的一种或两种的结合亲和力有所增加。11.根据权利要求7
‑
8和10中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代包括选自以下的氨基酸取代：L12F、R16H、G29W、T53S、M56T、N58S、L63P、L98Q或Y105L或其组合。12.根据权利要求7
‑
8、10和11中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代包括G29W、L98Q和Y105L。13.根据权利要求7
‑
8和10
‑
12中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代是G29W/N58S/L63P/Q82R/L98Q/Y105L、L12F/R16H/G29W/M56T/L98Q/Y105L、T53S/L63P/L98Q或G29W/L98Q/Y105L。14.根据权利要求1
‑
8和10
‑
13中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述CTLA
‑
4细胞外结构域或其结合部分示于以下中的任一项中：SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:165或SEQ ID NO:186或其包含所述IgV结构域的部分。
15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的免疫调节蛋白，其中：B细胞刺激性受体的所述配体是APRIL或BAFF；和/或所述B细胞刺激性受体是TACI、BCMA或BAFF受体。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述BIM是TACI细胞外结构域或其与APRIL、BAFF或BAFF/APRIL异三聚体结合的结合部分。17.根据权利要求16所述的免疫调节蛋白，其中所述TACI细胞外结构域或其结合部分是如以下所示的细胞外结构域序列：(i)SEQ ID NO:709中所示的氨基酸序列，(ii)具有与SEQ ID NO:709至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或者(iii)(i)或(ii)的包含CRD1结构域和CRD2结构域中的一个或两个的部分，所述部分与APRIL、BAFF或BAFF/APRIL异三聚体结合。18.根据权利要求16或权利要求17所述的免疫调节蛋白，其中所述TACI细胞外结构域或其结合部分包含所述CRD1结构域和所述CRD2结构域。19.根据权利要求16
‑
18中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述TACI细胞外结构域或其结合部分是SEQ ID NO:516中所示的截短的野生型TACI细胞外结构域。20.根据权利要求16或权利要求17所述的免疫调节蛋白，其中所述TACI细胞外结构域或其结合部分是截短的野生型TACI细胞外结构域，所述截短的野生型TACI细胞外结构域含有富半胱氨酸结构域2(CRD2)但缺少完整的富半胱氨酸结构域1(CRD1)。21.根据权利要求16、权利要求17或权利要求20所述的免疫调节蛋白，其中所述TACI细胞外结构域或其结合部分是截短的野生型TACI细胞外结构域，关于SEQ ID NO:709中所示的位置，所述截短的野生型TACI细胞外结构域由氨基酸残基67
‑
118内所含的包括氨基酸残基71
‑
104的连续序列组成。22.根据权利要求20或权利要求21所述的免疫调节蛋白，其中所述截短的野生型TACI细胞外结构域或其结合部分的长度为35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、59、50或51个氨基酸。23.根据权利要求16、17和20
‑
22中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述TACI细胞外结构域或其结合部分示于SEQ ID NO:528中。24.根据权利要求16或权利要求17所述的免疫调节蛋白，其中所述TACI细胞外结构域或其结合部分是变体TACI多肽，所述变体TACI多肽包含参考TACI多肽的细胞外结构域(ECD)或其特异性结合片段中的一个或多个氨基酸取代，所述氨基酸取代位于对应于SEQ ID NO:709中所示位置编号的选自40、59、60、61、74、75、76、77、78、79、82、83、84、85、86、87、88、92、95、97、98、99、101、102和103的位置处。25.根据权利要求24所述的免疫调节蛋白，其中所述参考TACI多肽是截短的多肽，所述截短的多肽由TACI的细胞外结构域或其与APRIL、BAFF或BAFF/APRIL异三聚体结合的特异性结合部分组成。26.根据权利要求24或权利要求25所述的免疫调节蛋白，其中所述参考TACI多肽包含SEQ ID NO:709中所示的氨基酸序列，或其包含CRD1结构域和CRD2结构域中的一个或两个的部分，所述部分与APRIL、BAFF或BAFF/APRIL异三聚体结合。27.根据权利要求24
‑
26中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考TACI多肽包含所述CRD1结构域和所述CRD2结构域。
28.根据权利要求24
‑
27中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考TACI多肽示于SEQ ID NO:516中。29.根据权利要求24
‑
26中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考TACI多肽是截短的野生型TACI细胞外结构域，所述截短的野生型TACI细胞外结构域含有富半胱氨酸结构域2(CRD2)但缺少完整的富半胱氨酸结构域1(CRD1)，其中所述变体TACI多肽包含所述截短的野生型TACI细胞外结构域中的一个或多个氨基酸取代。30.根据权利要求29所述的免疫调节蛋白，其中关于SEQ ID NO:122中所示的位置，所述截短的野生型TACI细胞外结构域由氨基酸残基67
‑
118内所含的包括氨基酸残基71
‑
104的连续序列组成。31.根据权利要求29或权利要求30所述的免疫调节蛋白，其中所述截短的野生型TACI细胞外结构域的长度为35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、59、50或51个氨基酸。32.根据权利要求24
‑
26和29
‑
31中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考TACI多肽基本上由所述CRD2结构域组成。33.根据权利要求24
‑
26和29
‑
31中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考TACI多肽包含SEQ ID NO:528中所示的序列。34.根据权利要求24
‑
26和29
‑
33中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考TACI多肽示于SEQ ID NO:528中。35.根据权利要求24
‑
34中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述变体TACI多肽包含在对应于SEQ ID NO:709中所示编号的选自74、75、76、77、78、79、82、83、84、85、86、87、88、92、95、97、98、99、101、102和103的位置处的一个或多个氨基酸取代。36.根据权利要求35所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代选自E74V、Q75E、Q75R、G76S、K77E、F78Y、Y79F、L82H、L82P、L83S、R84G、R84L、R84Q、D85E、D85V、C86Y、I87L、I87M、S88N、I92V、Q95R、P97S、K98T、Q99E、A101D、Y102D、F103S、F103V、F103Y或其保守氨基酸取代。37.根据权利要求35或权利要求36所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代包括E74V、K77E、Y79F、L82H、L82P、R84G、R84L、R84Q、D85V或C86Y中的至少一个。38.根据权利要求35
‑
37中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代包括选自以下的氨基酸取代：Q75E、K77E、F78Y、R84G、R84Q、A101D和Y102D或其任何组合。39.根据权利要求35
‑
38中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代是D85E/K98T、I87L/K98T、L82P/I87L、G76S/P97S、K77E/R84L/F103Y、Y79F/Q99E、L83S/F103S、K77E/R84Q、K77E/A101D、K77E/F78Y/Y102D、Q75E/R84Q、Q75R/R84G/I92V、K77E/A101D/Y102D、R84Q/S88N/A101D、R84Q/F103V、K77E/Q95R/A101D或I87M/A101D。40.根据权利要求35
‑
39中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代是K77E/F78Y/Y102D、Q75E/R84Q或R84G。41.根据权利要求35
‑
40中任一项所述的免疫调节蛋白，其中与所述参考TACI多肽相比，所述变体TACI多肽具有增加的与APRIL和BAFF中的一种或两种的结合亲和力。42.根据权利要求41所述的免疫调节蛋白，其中所述增加的对BAFF或APRIL的结合亲和力是独立地增加超过1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、
40倍、50倍或60倍。43.根据权利要求35
‑
42中任一项所述的免疫调节蛋白，其中：所述变体TACI多肽包含SEQ ID NO:517
‑
527、536、537、682
‑
701中任一项中所示的序列；或者所述变体TACI多肽包含SEQ ID NO:529
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535、538
‑
550、673
‑
681或760
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772中任一项中所示的序列。44.根据权利要求35
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43中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述变体TACI多肽示于以下中的任一项中：SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542或SEQ ID NO:688。45.根据权利要求1
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15中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述BIM是BCMA细胞外结构域或其与APRIL、BAFF或BAFF/APRIL异三聚体结合的结合部分。46.根据权利要求45所述的免疫调节蛋白，其中所述BCMA细胞外结构域或其结合部分是如以下所示的细胞外结构域序列：(i)SEQ ID NO:356中所示的氨基酸序列，(ii)具有与SEQ ID NO:356至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或者(iii)(i)或(ii)的包含CRD结构域的部分。47.根据权利要求45或权利要求46所述的免疫调节蛋白，其中所述BCMA多肽或其结合部分示于SEQ ID NO:356中。48.根据权利要求45或权利要求46所述的免疫调节蛋白，其中所述BCMA细胞外结构域或其结合部分是变体BCMA多肽，所述变体BCMA多肽包含参考BCMA多肽的细胞外结构域(ECD)中的一个或多个氨基酸取代，所述氨基酸取代位于对应于SEQ ID NO:710中所示编号的选自9、10、11、14、16、19、20、22、25、27、29、30、31、32、35、36、39、43、45、46、47和48的位置处。49.一种免疫调节蛋白，所述免疫调节蛋白包含变体BCMA多肽，其中所述变体BCMA多肽包含参考BCMA多肽的细胞外结构域(ECD)中的一个或多个氨基酸取代，所述氨基酸取代位于对应于SEQ ID NO:710中所示位置编号的选自9、10、11、14、16、19、20、22、25、27、29、30、31、32、35、36、39、43、45、46、47和48的位置处。50.一种免疫调节蛋白，所述免疫调节蛋白包含变体BCMA
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Fc融合蛋白，其中所述变体BCMA
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Fc融合蛋白包含变体BCMA多肽、Fc区以及所述BCMA多肽与所述Fc区之间的接头，其中所述变体BCMA多肽包含参考BCMA多肽的细胞外结构域(ECD)中的一个或多个氨基酸取代，所述氨基酸取代对应于关于SEQ ID NO:710中所示的位置选自9、10、11、14、16、19、20、22、25、27、29、30、31、32、35、36、39、43、45、46、47和48的位置。51.根据权利要求48
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50中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考BCMA多肽是BCMA的细胞外结构域或其与APRIL、BAFF或BAFF/APRIL异三聚体结合的结合部分。52.根据权利要求48
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51中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考BCMA缺少N末端甲硫氨酸。53.根据权利要求48
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52中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考BCMA多肽包含SEQ ID NO:356中所示的氨基酸序列，或其包含CRD结构域的部分。54.根据权利要求48
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53中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述参考BCMA多肽示于SEQ ID NO:356中。55.根据权利要求48
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54中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取
代选自S9G、S9N、S9Y、Q10E、Q10P、N11D、N11S、F14Y、S16A、H19A、H19C、H19D、H19E、H19F、H19G、H19I、H19K、H19L、H19M、H19N、H19P、H19Q、H19R、H19S、H19T、H19V、H19W、H19Y、A20T、I22L、I22V、Q25E、Q25F、Q25G、Q25H、Q25I、Q25K、Q25L、Q25M、Q25S、Q25V、Q25Y、R27H、R27L、S29P、S30G、S30Y、N31D、N31G、N31H、N31K、N31L、N31M、N31P、N31S、N31V、N31Y、T32I、T32S、L35A、L35M、L35P、L35S、L35V、L35Y、T36A、T36G、T36N、T36M、T36S、T36V、R39L、R39Q、A43E、A43S、V45A、V45D、V45I、T46A、T46I、N47D、N47Y、S48G或其保守氨基酸取代。56.根据权利要求48
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55中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代包括选自以下的至少一个氨基酸取代：H19F、H19K、H19L、H19M、H19R或H19Y。57.根据权利要求48
‑
56中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代是H19Y/S30G；H19Y/V45A；F14Y/H19Y；H19Y/V45D；H19Y/A43E；H19Y/T36A；H19Y/I22V；N11D/H19Y；H19Y/T36M；N11S/H19Y；H19Y/L35P/T46A；H19Y/N47D；S9D/H19Y；H19Y/S30G/V45D；H19Y/R39Q；H19Y/L35P；S9D/H19Y/R27H；Q10P/H19Y/Q25H；H19Y/R39L/N47D；N11D/H19Y/N47D；H19Y/T32S；N11S/H19Y/S29P；H19Y/R39Q/N47D；S16A/H19Y/R39Q；S9N/H19Y/N31K/T46I；H19Y/R27L/N31Y/T32S/T36A；N11S/H19Y/T46A；H19Y/T32I；S9G/H19Y/T36S/A43S；H19Y/S48G；S9N/H19Y/I22V/N31D；S9N/H19Y/Q25K/N31D；S9G/H19Y/T32S；H19Y/T36A/N47Y；H19Y/V45A/T46I；H19Y/Q25K/N31D；H19Y/Q25H/R39Q/V45D；H19Y/T32S/N47D；Q10E/H19Y/A20T/T36S；H19Y/T32S/V45I；H19F/Q25E/N31L/L35Y/T36S；H19F/Q25F/N31S/T36S；H19I/Q25F/N31S/T36V；H19F/Q25V/N31M/T36S；H19Y/Q25Y/N31L/L35Y/T36S；H19F/Q25I/N31M/L35A/T36S；H19I/Q25L/N31L/L35Y/T36S；H19F/Q25L/N31G/L35P/T36A；H19Y/I22L/N31G；H19F/I22V/Q25M/N31P/T36M；H19Y/N31L/L35Y/T36S；H19L/S30G/N31H/L35A；H19L/Q25S/N31V/L35S/T36V；H19L/Q25S/S30Y/N31G/L35M/T36V；H19F/Q25F/N31L/L35Y/T36S；H19F/Q25F/N31S/T36G；H19F/I22V/Q25S/N31V/L35S/T36V；H19F/Q25G/N31S/L35V/T36N；H19L/Q25H/N31D/L35S；或H19F/Q25F/N31S/L35Y/T36S。58.根据权利要求48
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57中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代是或包括H19F、H19L、H19K、H19M、H19R、H10Y、N11D/H19Y/N47D、H19Y/R39Q/N47D；S16A/H19Y/R39Q、S9G/H19Y/T32S；H19Y/T36A/N47Y；或Q10E/H19Y/A20T/T36S。59.根据权利要求48
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58中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述一个或多个氨基酸取代是或包括S16A/H19Y/R39Q。60.根据权利要求48
‑
59中任一项所述的免疫调节蛋白，其中与所述参考TACI多肽相比，所述变体BCMA多肽具有增加的与APRIL和BAFF中的一种或两种的结合亲和力。61.根据权利要求60所述的免疫调节蛋白，其中所述增加的对BAFF或APRIL的结合亲和力是独立地增加超过1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或60倍。62.根据权利要求48
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61中任一项所述的免疫调节蛋白，其中与所述参考BCMA多肽相比，所述变体BCMA多肽具有多达10个氨基酸取代。63.根据权利要求48
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61中任一项所述的免疫调节蛋白，其中与所述参考BCMA多肽相比，所述变体BCMA多肽具有多达5个氨基酸取代。64.根据权利要求48
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63中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述变体BCMA多肽具有与SEQ ID NO:356至少90％的序列同一性。
65.根据权利要求48
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64中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述变体BCMA多肽具有与SEQ ID NO:356至少95％的序列同一性。66.根据权利要求48
‑
65中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述变体BCMA多肽包含SEQ ID NO:357
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435中任一项中所示的序列。67.根据权利要求48
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66中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述变体BCMA多肽示于以下中的任一项中：SEQ ID NO:357、377、380、381、390、391、396、402、405、406、407或411。68.根据权利要求49和51
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67中任一项所述的免疫调节蛋白，所述免疫调节蛋白包含与所述变体BCMA多肽连接的异源部分。69.根据权利要求68所述的免疫调节蛋白，其中所述异源部分是半衰期延长部分、多聚化结构域、与细胞表面上的分子结合的靶向部分或可检测标记。70.根据权利要求69所述的免疫调节蛋白，其中所述半衰期延长部分包括多聚化结构域、白蛋白、白蛋白结合多肽、Pro/Ala/Ser(PAS)、人绒毛膜促性腺素的β亚基的C末端肽(CTP)、聚乙二醇(PEG)、长非结构化亲水氨基酸序列(XTEN)、羟乙基淀粉(HES)、白蛋白结合小分子或其组合。71.根据权利要求49和51
‑
67中任一项所述的免疫调节蛋白，所述免疫调节蛋白是BCMA
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Fc融合蛋白，其中所述变体BCMA多肽与免疫球蛋白的Fc区连接，任选地经由接头来连接。72.根据权利要求50
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71中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述接头包括肽接头并且所述肽接头选自GSGGS(SEQ ID NO:592)、GGGGS(G4S；SEQ ID NO:593)、GSGGGGS(SEQ ID NO:590)、GGGGSGGGGS(2xGGGGS；SEQ ID NO:594)、GGGGSGGGGSGGGGS(3xGGGGS；SEQ ID NO:595)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(4xGGGGS；SEQ ID NO:600)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(5XGGGGS；SEQ ID NO:671)、GGGGSSA(SEQ ID NO:596)或其组合。73.根据权利要求1
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48和51
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67中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述免疫调节蛋白是单一多肽链，所述单一多肽链包含被接头隔开的所述至少一个TIM和所述至少一个BIM。74.根据权利要求73所述的免疫调节蛋白，其中所述至少一个TIM在所述多肽中位于所述至少一个BIM的氨基末端。75.根据权利要求73所述的免疫调节蛋白，其中所述至少一个TIM在所述多肽中位于所述至少一个BIM的羧基末端。76.根据权利要求73
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75中任一项所述的免疫调节蛋白，其中所述接头包括肽接头并且所述肽接头选自GSGGS(SEQ ID NO:592)、GGGGS(G4S；SEQ ID NO:593)、GSGGGGS(SEQ ID NO:590)、GGGGSGGGGS(2xGGGGS；SEQ ID NO:594)、G...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：高山免疫科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：