肌肉靶向复合物及其用途制造技术

本公开内容的一些方面涉及包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂的复合物。在一些实施方案中，所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。在一些实施方案中，所述分子载荷抑制与肌肉疾病相关的疾病等位基因的活性。在一些实施方案中，所述分子载荷是寡核苷酸，例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肌肉靶向复合物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C
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119(e)要求以下的优先权：2021年4月29日提交的标题为“MUSCLE
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TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF”的美国临时申请序列No.63/181450；2021年1月30日提交的标题为“MUSCLE
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TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF”的美国临时申请序列No.63/143831；2020年8月23日提交的标题为“MUSCLE
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TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF”的美国临时申请序列No.63/069078；2020年8月6日提交的标题为“MUSCLE
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TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF”的美国临时申请序列No.63/061842；以及2020年7月23日提交的标题为“MUSCLE
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TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF”的美国临时申请序列No.63/055785；其各自的内容均通过引用整体并入本文。


[0003]本申请涉及用于将分子载荷(例如，寡核苷酸)递送至细胞的靶向复合物及其用途，特别是与疾病治疗相关的用途。
[0004]参考作为文本文件通过EFS
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Web提交的序列表
[0005]本申请包含已通过EFS
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Web以ASCII格式提交并且在此通过引用整体并入的序列表。在2021年7月8日创建的所述ASCII拷贝被命名为D082470041WO00
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SEQ
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DWY并且大小为152,275字节。

技术介绍

[0006]肌肉疾病通常与导致危及生命的并发症的肌无力和/或(例如，和)肌肉功能障碍相关。这样的疾病的许多实例已被表征，包括多种形式的肌营养不良(例如，迪谢内(Duchenne)、面肩肱型(facioscapulohumeral)、肌强直和眼咽型(oculopharyngeal))、蓬佩病(Pompe disease)、中心核肌病(centronuclear myopathy)、家族性肥厚性心肌病(familial hypertrophic cardiomyopathy)、莱恩远端肌病(Laing distal myopathy)、进行性骨化性纤维结构不良(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva)、弗里德赖希共济失调(Friedreich
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s ataxia)、肌原纤维肌病(myofibrillar myopathy)等。这些病症通常是遗传性的，但可自发出现。这些病症通常是先天性的，但可在以后的生命中出现。许多罕见肌肉疾病是与功能获得性(gain
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of
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function)或功能丧失性(loss
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of
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function)突变相关的单基因疾病，其可以具有显性或隐性表型。例如，在编码离子通道、结构蛋白、代谢蛋白和信号传导蛋白的基因中已经鉴定出导致肌肉疾病的激活突变。尽管在了解肌肉疾病的遗传病因学方面取得了进步，但有效的治疗选择仍然有限。
[0007]专利技术概述
[0008]根据一些方面，本公开内容提供了靶向肌细胞以用于将分子载荷递送至这些细胞的复合物。在一些实施方案中，本公开内容的复合物促进靶向肌肉疾病等位基因的分子载荷的肌肉特异性递送。例如，在一些实施方案中，本文中提供的复合物特别可用于递送在患有或怀疑患有与基因相关的肌肉疾病(例如，表1的基因/疾病)的对象中调节基因之表达或
活性的分子载荷。在一些实施方案中，本文中提供的复合物包含与肌细胞表面上的受体特异性结合以用于将分子载荷递送至肌细胞的肌肉靶向剂(例如，肌肉靶向抗体)。在一些实施方案中，复合物通过受体(例如转铁蛋白受体)介导的内化被摄取到细胞中，然后分子载荷可被释放以在细胞内部执行功能。例如，经工程化以递送寡核苷酸的复合物可以释放该寡核苷酸，使得该寡核苷酸可以调节肌肉疾病等位基因的表达或活性。在一些实施方案中，通过对连接复合物的寡核苷酸和肌肉靶向剂的共价接头进行内体切割而释放该寡核苷酸。
[0009]本公开内容的一个方面涉及这样的复合物，所述复合物包含与分子载荷共价连接的抗转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)抗体，所述分子载荷被配置成调节肌肉疾病基因的表达或活性，其中所述抗体包含：
[0010](i)含有与SEQ ID NO：76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0011](ii)含有与SEQ ID NO：69具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0012](iii)含有与SEQ ID NO：71具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0013](iv)含有与SEQ ID NO：72具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0014](v)含有与SEQ ID NO：73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0015](vi)含有与SEQ ID NO：73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0016](vii)含有与SEQ ID NO：76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0017](viii)含有与SEQ ID NO：77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：78具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0018](ix)含有与SEQ ID NO：79具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：80具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或者
[0019](x)含有与SEQ ID NO：77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ID NO：90具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(ii)含有与SEQ ID NO：97具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(iii)含有与SEQ ID NO：98具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(iv)含有与SEQ ID NO：99具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(v)含有与SEQ ID NO：100具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：89具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(vi)含有与SEQ ID NO：100具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：90具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(vii)含有与SEQ ID NO：101具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：89具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(viii)含有与SEQ ID NO：102具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：93具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(ix)含有与SEQ ID NO：103具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：95具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；或者(x)含有与SEQ ID NO：102具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：95具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链。6.权利要求4或权利要求5所述的复合物，其中所述抗体包含：(i)含有SEQ ID NO：101的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：90的氨基酸序列的轻链；(ii)含有SEQ ID NO：97的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的轻链；(iii)含有SEQ ID NO：98的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的轻链；(iv)含有SEQ ID NO：99的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的轻链；(v)含有SEQ ID NO：100的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：89的氨基酸序列的轻链；(vi)含有SEQ ID NO：100的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：90的氨基酸序列的轻链；(vii)含有SEQ ID NO：101的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：89的氨基酸序列的轻链；(viii)含有SEQ ID NO：102的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：93的氨基酸序列的轻链；(ix)含有SEQ ID NO：103的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的轻链；或者(x)含有SEQ ID NO：102的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的轻
链。7.权利要求1至6中任一项所述的复合物，其中所述抗体不与所述转铁蛋白受体的转铁蛋白结合位点特异性结合和/或其中所述抗体不抑制转铁蛋白与所述转铁蛋白受体的结合。8.权利要求1至7中任一项所述的复合物，其中所述抗体与人、非人灵长类和啮齿动物的转铁蛋白受体中的两种或更多种的胞外表位具有交叉反应性。9.权利要求1至8中任一项所述的复合物，其中所述复合物被配置成促进转铁蛋白受体介导的所述分子载荷内化到肌细胞中。10.权利要求1至9中任一项所述的复合物，其中所述分子载荷是寡核苷酸。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗梅什，
申请(专利权)人：达因疗法公司，
类型：发明
国别省市：