【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及用于将寡核苷酸分子载荷递送至细胞的靶向复合物、包含这样的复合物的制剂及其用途，特别是涉及疾病治疗的用途。电子序列表的引用电子序列表(d082470061wo00-seq-cbd.xml；大小：55,409字节；和创建日期：2022年7月6日)的内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
1、肌养蛋白病是由dmd基因突变引起的一组不同的神经肌肉疾病。肌养蛋白病包括迪谢内肌营养不良、贝克肌营养不良和x连锁的扩张型心肌病。编码肌养蛋白的dmd是包含79个外显子和约260万总碱基对的大基因。dmd中的许多突变(包括外显子移码、缺失、替换和重复突变)能够降低功能性肌养蛋白的表达，导致肌养蛋白病。
技术实现思路
1、根据一些方面，本公开内容提供了复合物和包含这样的复合物的制剂。在一些实施方案中，本文中提供的复合物与组氨酸(例如，l-组氨酸)和蔗糖配制在一起。在一些实施方案中，本文中提供的复合物被配制成水性或冻干(例如，冻干粉)形式。在一些实施方案中，本文中提供的复合物被配制成冷冻形式。在一些实施方案中，本文中提供的复合物包含与抗体共价连接的磷酸二酰胺吗啉代寡聚物(phosphorodiamidate morpholinooligomer，pmo)。在一些实施方案中，本文中提供的复合物包含肌肉靶向复合物，所述肌肉靶向复合物包含与抗转铁蛋白受体1(anti-transferrin receptor 1，tfr1)抗体共价连接的pmo。在一些实施方案中，抗tfr1抗体已经历由翻译后修饰引起的焦谷
2、本公开内容的一些方面提供了包含复合物的制剂，所述复合物包含与抗转铁蛋白受体1(tfr1)抗体共价连接的磷酸二酰胺吗啉代寡聚物(pmo)，其中所述抗体包含：含有seqid no:1、7或12中所示序列的重链互补决定区1(heavy chain complementaritydetermining region 1，cdr-h1)，含有seq id no:2、8或13中所示序列的重链互补决定区2(heavy chain complementarity determining region 2，cdr-h2)，含有seq id no:3、9或14中所示序列的重链互补决定区3(heavy chain complementarity determining region3，cdr-h3)，含有seq id no:4、10或15中所示序列的轻链互补决定区1(light chaincomplementarity determining region 1，cdr-l1)，含有seq id no:5或11中所示序列的轻链互补决定区2(light chain complementarity determining region 2，cdr-l2)以及含有seq id no:6或16中所示序列的轻链互补决定区3(light chain complementaritydetermining region 3，cdr-l3)，并且其中所述复合物与组氨酸和蔗糖配制在一起。
3、本公开内容的一些方面提供了包含复合物的制剂，所述复合物包含式[r1]n1-r2的结构，其中每个r1独立地包含下式(ia)的基团：
4、
5、其中：
6、r2包含抗体，并且
7、r3包含磷酸二酰胺吗啉代寡聚物(pmo)；
8、其中r1在连接点a处与r2共价连接；并且
9、其中n1是一或更大的整数，其表示r1的个数，
10、其中每个r1与抗体的不同氨基酸残基共价连接；
11、其中复合物与组氨酸和蔗糖配制在一起。
12、在一些实施方案中，每个不同的氨基酸残基是赖氨酸。
13、在一些实施方案中，抗体是抗tfr1抗体。
14、在一些实施方案中，制剂中复合物的n1的平均值为1至5。
15、在一些实施方案中，抗体包含：含有seq id no:1、7或12中所示序列的重链互补决定区1(cdr-h1)，含有seq id no:2、8或13中所示序列的重链互补决定区2(cdr-h2)，含有seq id no:3、9或14中所示序列的重链互补决定区3(cdr-h3)，含有seq id no:4、10或15中所示序列的轻链互补决定区1(cdr-l1)，含有seq id no:5或11中所示序列的轻链互补决定区2(cdr-l2)以及含有seq id no:6或16中所示序列的轻链互补决定区3(cdr-l3)。
16、在一些实施方案中，制剂为冻干形式、水溶液或冷冻固体形式。
17、在一些实施方案中，制剂为水溶液，并且组氨酸以10mm至50mm的浓度存在于水溶液中。
18、在一些实施方案中，制剂为水溶液，并且所述蔗糖以5％至15％重量/体积(w/v％)的浓度存在于水溶液中。
19、在一些实施方案中，制剂为水溶液并且所述水溶液的ph为5.0至7.0。
20、在一些实施方案中，制剂为水溶液，并且所述组氨酸以25mm的浓度存在于水溶液中，和/或所述蔗糖以10w/v％的浓度存在于水溶液中，和/或所述水溶液的ph为6.0。
21、在一些实施方案中，抗体是fab片段、全长igg、fab’片段、f(ab’)2片段、scfv或fv。
22、在一些实施方案中，抗体是fab片段。
23、在一些实施方案中，所述抗体包含含有与seq id no:17具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链可变区(vh)；和/或其中所述抗体包含含有与seq id no:18具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(vl)。
24、在一些实施方案中，所述抗体包含含有seq id no:17的氨基酸序列的vh和包含含有seq id no:18的氨基酸序列的vl。
25、在一些实施方案中，所述抗体包含含有与seq id no:19具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或其中所述抗体包含含有与seq id no:20具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链。
26、在一些实施方案中，抗体包含含有seq id no:19的氨基酸序列的重链和包含含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链。
27、在一些实施方案中，pmo包含长度为15至35个核苷酸的核碱基序列。
28、在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包含复合物的制剂，所述复合物包含与抗转铁蛋白受体1(TfR1)抗体共价连接的磷酸二酰胺吗啉代寡聚物(PMO)，其中所述抗体包含：含有SEQ ID NO:1、7或12中所示序列的重链互补决定区1(CDR-H1)，含有SEQ ID NO:2、8或13中所示序列的重链互补决定区2(CDR-H2)，含有SEQ ID NO:3、9或14中所示序列的重链互补决定区3(CDR-H3)，含有SEQ ID NO:4、10或15中所示序列的轻链互补决定区1(CDR-L1)，含有SEQ ID NO:5或11中所示序列的轻链互补决定区2(CDR-L2)，以及含有SEQ ID NO:6或16中所示序列的轻链互补决定区3(CDR-L3)，并且其中所述复合物与组氨酸和蔗糖配制在一起。
2.包含复合物的制剂，所述复合物包含式[R1]n1-R2的结构，其中
3.权利要求2所述的制剂，其中所述抗体包含：
4.权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂为冻干形式、水溶液或冷冻固体形式。
5.权利要求4所述的制剂，其中所述制剂为水溶液，并且其中所述组氨酸以10mM
6.权利要求4或5所述的制剂，其中所述制剂为水溶液，并且其中所述蔗糖以5％至15％重量/体积(w/v％)的浓度存在于所述水溶液中。
7.权利要求4至6中任一项所述的制剂，其中所述制剂为水溶液，并且其中所述水溶液的pH为5.0至7.0。
8.权利要求4至7中任一项所述的制剂，其中所述制剂为水溶液，并且其中所述组氨酸以25mM的浓度存在于所述水溶液中，和/或所述蔗糖以10w/v％的浓度存在于所述水溶液中，和/或所述水溶液的pH为6.0。
9.权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述抗体是Fab片段、全长IgG、Fab’片段、F(ab’)2片段、scFv或Fv。
10.权利要求9所述的制剂，其中所述抗体是Fab片段。
11.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述抗体包含含有与SEQ ID NO:17具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或其中所述抗体包含含有与SEQ IDNO:18具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)，任选地其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VH和包含含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VL。
12.权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述抗体包含含有与SEQ ID NO:19具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或其中所述抗体包含含有与SEQ ID NO:20具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链，任选地其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的重链和包含含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链。
13.权利要求1至12中任一项所述的制剂，其中所述PMO包含长度为15至35个核苷酸的核碱基序列。
14.权利要求1至13中任一项所述的制剂，其中所述PMO包含具有针对SEQ ID NO:23、针对SEQ ID NO:24或针对SEQ ID NO:22的至少8个连续核苷酸长的互补区的核苷酸序列。
15.权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述PMO包含SEQ ID NO:21中所示核苷酸序列的至少8个连续核苷酸，任选地其中所述PMO包含SEQ ID NO:21的核苷酸序列。
16.权利要求2至15中任一项所述的制剂，其中每个R1包含下式(Ib)的基团：
17.权利要求2至16中任一项所述的制剂，其中每个R1包含下式(Ic)的基团：
18.权利要求1至17中任一项所述的制剂，其中所述复合物以10mg/mL至50mg/mL的浓度存在于所述制剂中。
19.促进对象中肌养蛋白的表达或活性的方法，所述方法包括向所述对象施用权利要求1至18中任一项所述的制剂。
20.权利要求19所述的方法，其中所述肌养蛋白是截短的肌养蛋白。
21.治疗具有与迪谢内肌营养不良相关的突变DMD等位基因的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用权利要求1至18中任一项所述的制剂。
22.权利要求21所述的方法，其中所述突变的DMD等位基因包含适合于外显子51跳读的突变。
23.权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述突变的DMD等位基因包含外显子51中的移码突变。
24.复合物，其包含式(I)[R1]n1-R2的结构，其中
25.复合物，其包含式(I)[R1]n1-R2的结构，其中
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.包含复合物的制剂，所述复合物包含与抗转铁蛋白受体1(tfr1)抗体共价连接的磷酸二酰胺吗啉代寡聚物(pmo)，其中所述抗体包含：含有seq id no:1、7或12中所示序列的重链互补决定区1(cdr-h1)，含有seq id no:2、8或13中所示序列的重链互补决定区2(cdr-h2)，含有seq id no:3、9或14中所示序列的重链互补决定区3(cdr-h3)，含有seq id no:4、10或15中所示序列的轻链互补决定区1(cdr-l1)，含有seq id no:5或11中所示序列的轻链互补决定区2(cdr-l2)，以及含有seq id no:6或16中所示序列的轻链互补决定区3(cdr-l3)，并且其中所述复合物与组氨酸和蔗糖配制在一起。
2.包含复合物的制剂，所述复合物包含式[r1]n1-r2的结构，其中
3.权利要求2所述的制剂，其中所述抗体包含：
4.权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂为冻干形式、水溶液或冷冻固体形式。
5.权利要求4所述的制剂，其中所述制剂为水溶液，并且其中所述组氨酸以10mm至50mm的浓度存在于所述水溶液中。
6.权利要求4或5所述的制剂，其中所述制剂为水溶液，并且其中所述蔗糖以5％至15％重量/体积(w/v％)的浓度存在于所述水溶液中。
7.权利要求4至6中任一项所述的制剂，其中所述制剂为水溶液，并且其中所述水溶液的ph为5.0至7.0。
8.权利要求4至7中任一项所述的制剂，其中所述制剂为水溶液，并且其中所述组氨酸以25mm的浓度存在于所述水溶液中，和/或所述蔗糖以10w/v％的浓度存在于所述水溶液中，和/或所述水溶液的ph为6.0。
9.权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述抗体是fab片段、全长igg、fab’片段、f(ab’)2片段、scfv或fv。
10.权利要求9所述的制剂，其中所述抗体是fab片段。
11.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述抗体包含含有与seq id no:17具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链可变区(vh)；和/或其中所述抗体包含含有与seq idno:18具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(vl)，任选地其中所述抗体包含含有seq id no:17的氨基酸序列的vh和包含含有seq...
【专利技术属性】
技术研发人员：布伦丹·奎因，约翰·纳吉姆，斯科特·希尔德布兰德，科迪·A·德雅尔丹，穆罕默德·T·卡塔纳尼，肖恩·斯普林，罗梅什·R·苏布拉马尼亚，沈佩仪，蒂莫西·威登，
申请(专利权)人：达因疗法公司，
类型：发明
国别省市：
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