肌肉靶向复合物及其用于治疗肌养蛋白病的用途制造技术

本公开内容的一些方面涉及包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂的复合物。在一些实施方案中，所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。在一些实施方案中，所述分子载荷促进功能性肌养蛋白的表达或活性。在一些实施方案中，所述分子载荷是寡核苷酸，例如反义寡核苷酸，例如引起由突变体DMD等位基因表达的mRNA中的外显子跳读的寡核苷酸。因表达的mRNA中的外显子跳读的寡核苷酸。因表达的mRNA中的外显子跳读的寡核苷酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肌肉靶向复合物及其用于治疗肌养蛋白病的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C
§
119(e)要求以下的优先权：2021年1月30日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING DYSTROPHINOPATHIES”的美国临时申请序列No.63/143829；2020年8月23日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING DYSTROPHINOPATHIES”的美国临时申请序列No.63/069077；以及2020年7月23日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING DYSTROPHINOPATHIES”的美国临时申请序列No.63/055777；其各自的内容均通过引用整体并入本文。


[0003]本申请涉及用于将分子载荷(例如，寡核苷酸)递送至细胞的靶向复合物及其用途，特别是与疾病治疗相关的用途。
[0004]参考作为文本文件通过EFS
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Web提交的序列表
[0005]本申请包含已通过EFS
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Web以ASCII格式提交并且在此通过引用整体并入的序列表。在2021年7月8日创建的所述ASCII拷贝被命名为D082470040WO00
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技术介绍

[0006]肌养蛋白病(dystrophinopathy)是由肌养蛋白(dystrophin)基因中的突变引起的一组独特的神经肌肉疾病。肌养蛋白病包括迪谢内肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、贝克肌营养不良(Becker muscular dystrophy)和X连锁的扩张型心肌病。肌养蛋白(DMD)是包含79个外显子和约260万总碱基对的大基因。DMD中的许多突变(包括外显子移码、缺失、替换和重复突变)能够降低功能性肌养蛋白的表达，导致肌养蛋白病。靶向人DMD的外显子51的一种药剂依特立生(eteplirsen)已被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)初步批准，但其效力仍在评价中。
[0007]专利技术概述
[0008]根据一些方面，本公开内容提供了靶向肌细胞以用于将分子载荷递送至这些细胞的复合物。在一些实施方案中，本文中提供的复合物特别可用于递送提高或恢复功能性DMD之表达或活性的分子载荷。在一些实施方案中，复合物包含基于寡核苷酸的分子载荷，其通过框内外显子跳读机制或抑制终止密码子来促进功能性DMD的正常表达。在另一些实施方案中，复合物被配置成用于递送提高或恢复功能性肌养蛋白活性的小肌养蛋白(mini
‑
dystrophin)基因或合成的mRNA。因此，在一些实施方案中，本文中提供的复合物包含与肌细胞表面上的受体特异性结合以用于将分子载荷递送至肌细胞的肌肉靶向剂(例如，肌肉靶向抗体)。在一些实施方案中，复合物通过受体介导的内化被摄取到细胞中，然后分子载荷可被释放以在细胞内部执行功能。例如，经工程化以递送寡核苷酸的复合物可以释放该寡核苷酸，使得该寡核苷酸可促进肌细胞中功能性DMD的表达(例如，通过外显子跳读机
制)。在一些实施方案中，通过对连接复合物的寡核苷酸和肌肉靶向剂的共价接头进行内体切割而释放该寡核苷酸。
[0009]本公开内容的一个方面涉及这样的复合物，所述复合物包含与分子载荷共价连接的抗转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)抗体，所述分子载荷被配置用于促进DMD基因的表达或活性，其中所述抗体包含：
[0010](i)含有与SEQ ID NO:76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0011](ii)含有与SEQ ID NO:69具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0012](iii)含有与SEQ ID NO:71具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0013](iv)含有与SEQ ID NO:72具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0014](v)含有与SEQ ID NO:73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0015](vi)含有与SEQ ID NO:73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0016](vii)含有与SEQ ID NO:76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0017](viii)含有与SEQ ID NO:77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:78具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0018](ix)含有与SEQ ID NO:79具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:80具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或者
[0019](x)含有与SEQ ID NO:77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO:80具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
[0020]在一些实施方案中，所述抗体包含：
[0021](i)含有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VL；
[0022](ii)含有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的VL；
[0023](iii)含有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的VL；
[0024](iv)含有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的VL；
[0025](v)含有SEQ ID N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ID NO:90具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(ii)含有与SEQ ID NO:97具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(iii)含有与SEQ ID NO:98具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(iv)含有与SEQ ID NO:99具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(v)含有与SEQ ID NO:100具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:89具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(vi)含有与SEQ ID NO:100具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:90具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(vii)含有与SEQ ID NO:101具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:89具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(viii)含有与SEQ ID NO:102具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:93具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(ix)含有与SEQ ID NO:103具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:95具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；或者(x)含有与SEQ ID NO:102具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO:95具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链。6.权利要求4或权利要求5所述的复合物，其中所述抗体包含：(i)含有SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链；(ii)含有SEQ ID NO:97的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链；(iii)含有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链；(iv)含有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的轻链；(v)含有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的轻链；(vi)含有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链；(vii)含有SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的轻链；(viii)含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的轻链；(ix)含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的轻链；或者(x)含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的轻
链。7.权利要求1至6中任一项所述的复合物，其中所述抗体不与所述转铁蛋白受体的转铁蛋白结合位点特异性结合和/或其中肌肉靶向抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗梅什，
申请(专利权)人：达因疗法公司，
类型：发明
国别省市：