肌肉靶向复合物及其用于治疗强直性肌营养不良的用途制造技术

本公开内容的一些方面涉及包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂的复合物。在一些实施方案中，所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。在一些实施方案中，所述分子载荷抑制包含疾病相关重复的DMPK等位基因的表达或活性。在一些实施方案中，所述分子载荷是寡核苷酸，例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。苷酸。苷酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肌肉靶向复合物及其用于治疗强直性肌营养不良的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C
§
119(e)要求以下的优先权：2021年1月30日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING MYOTONIC DYSTROPHY”的美国临时申请序列号63/143827；2020年8月23日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING MYOTONIC DYSTROPHY”的美国临时申请序列号63/069075；以及2020年7月23日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING MYOTONIC DYSTROPHY”的美国临时申请序列号63/055749；其各自的内容均通过引用整体并入本文。


[0003]本申请涉及用于将分子载荷(例如，寡核苷酸)递送至细胞的靶向复合物及其用途，特别是与疾病治疗相关的用途。
[0004]参考作为文本文件通过EFS
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Web提交的序列表
[0005]本申请包含已通过EFS
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Web以ASCII格式提交并且在此通过引用整体并入的序列表。在2021年7月8日创建的所述ASCII拷贝被命名为D082470038WO00
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DWY并且大小为268,942字节。

技术介绍

[0006]强直性肌营养不良(myotonic dystrophy，DM)是一种显性遗传的遗传疾病，其特征在于肌强直、肌肉损失或变性、肌肉功能减弱、胰岛素抵抗、心律不齐、平滑肌功能障碍和神经系统异常。DM是成年发病的肌营养不良的最常见形式，全世界发病率为全世界8000人中约1人。已经描述了该疾病的两种类型，即1型强直性肌营养不良(DM1)和2型强直性肌营养不良(DM2)。DM1是该疾病的更常见形式，其是由19号染色体上DMPK的3
’
非编码区中CTG三核苷酸重复的重复扩增(repeat expansion)导致的；DM2是由3号染色体上ZNF9的第一个内含子中CCTG四核苷酸重复的重复扩增导致的。在DM1患者中，CTG三核苷酸重复的重复扩增可包含大于约50至约3,000+的总重复，导致产生有毒的RNA重复，其能够形成以高亲和力结合必需的胞内蛋白(例如盲肌样蛋白(muscleblind
‑
like protein))的发夹结构，从而导致蛋白质隔离(protein sequestration)和作为疾病特征的功能丧失表型。除了支持性护理和解决疾病症状的治疗之外，目前尚无用于DM1的有效治疗剂。
[0007]专利技术概述
[0008]在一些方面中，本公开内容提供了靶向肌细胞以用于将分子载荷递送至这些细胞的复合物。在一些实施方案中，本文中提供的复合物对于递送抑制包含扩增的疾病相关重复的DMPK等位基因的表达或活性的分子载荷特别有用，例如在患有或怀疑患有强直性肌营养不良的对象中。因此，在一些实施方案中，本文中提供的复合物包含与肌细胞表面上的受体特异性结合以用于将分子载荷递送至肌细胞的肌肉靶向剂(例如，肌肉靶向抗体)。在一些实施方案中，复合物通过受体介导的内化被摄取到细胞中，然后分子载荷可被释放以在
细胞内部执行功能。例如，经工程化以递送寡核苷酸的复合物可以释放该寡核苷酸，使得该寡核苷酸可以抑制肌细胞中的突变体DMPK表达。在一些实施方案中，通过对连接复合物的寡核苷酸和肌肉靶向剂的共价接头进行内体切割而释放该寡核苷酸。
[0009]本公开内容的一个方面涉及这样的复合物，所述复合物包含与分子载荷共价连接的抗转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)抗体，所述分子载荷被配置用于降低DMPK的表达或活性，其中所述抗TfR抗体包含：
[0010](i)含有与SEQ ID NO：76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0011](ii)含有与SEQ ID NO：69具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0012](iii)含有与SEQ ID NO：71具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0013](iv)含有与SEQ ID NO：72具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0014](v)含有与SEQ ID NO：73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0015](vi)含有与SEQ ID NO：73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0016](vii)含有与SEQ ID NO：76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0017](viii)含有与SEQ ID NO：77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：78具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0018](ix)含有与SEQ ID NO：79具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：80具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或者
[0019](x)含有与SEQ ID NO：77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：80具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
[0020]在一些实施方案中，所述抗体包含：
[0021](i)含有SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：75的氨基酸序列的VL；
[0022](ii)含有SEQ ID NO：69的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：70的氨基酸序列的VL；
[0023](iii)含有SEQ ID NO：71的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：70的氨基酸序列的VL；
[0024](iv)含有SEQ I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.复合物，其包含与分子载荷共价连接的抗转铁蛋白受体(TfR)抗体，所述分子载荷被配置成用于降低DMPK的表达或活性，其中所述抗TfR抗体包含：(i)含有与SEQ ID NO：76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(ii)含有与SEQ ID NO：69具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(iii)含有与SEQ ID NO：71具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(iv)含有与SEQ ID NO：72具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(v)含有与SEQ ID NO：73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(vi)含有与SEQ ID NO：73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(vii)含有与SEQ ID NO：76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(viii)含有与SEQ ID NO：77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：78具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(ix)含有与SEQ ID NO：79具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：80具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或者(x)含有与SEQ ID NO：77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：80具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。2.权利要求1所述的复合物，其中所述抗体包含：(i)含有SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：75的氨基酸序列的VL；(ii)含有SEQ ID NO：69的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：70的氨基酸序列的VL；(iii)含有SEQ ID NO：71的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：70的氨基酸序列的VL；(iv)含有SEQ ID NO：72的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：70的氨基酸序列的VL；(v)含有SEQ ID NO：73的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：74的氨基酸序列的VL；(vi)含有SEQ ID NO：73的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：75的氨基酸序列的VL；(vii)含有SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：74的氨基酸序列的VL；(viii)含有SEQ ID NO：77的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VL；(ix)含有SEQ ID NO：79的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：80的氨基酸序列的VL；或者(x)含有SEQ ID NO：77的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：80的氨基酸序列的VL。3.权利要求1或权利要求2所述的复合物，其中所述抗体选自Fab片段、Fab
’
片段、F(ab
’
)2片段、scFv、Fv和全长IgG。4.权利要求3所述的复合物，其中所述抗体为Fab片段。5.权利要求4所述的复合物，其中所述抗体包含：
(i)含有与SEQ ID NO：101具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：90具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(ii)含有与SEQ ID NO：97具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(iii)含有与SEQ ID NO：98具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(iv)含有与SEQ ID NO：99具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(v)含有与SEQ ID NO：100具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：89具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(vi)含有与SEQ ID NO：100具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：90具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(vii)含有与SEQ ID NO：101具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：89具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(viii)含有与SEQ ID NO：102具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：93具有至少85％同一性的氨基酸序列...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗梅什，
申请(专利权)人：达因疗法公司，
类型：发明
国别省市：