癌症中靶向CD138制造技术

本发明专利技术的实施方式涉及靶向某些癌细胞而不是具有相同抗原的其它细胞的治疗载体和细胞。在具体实施方式中，本发明专利技术的方法和组合物涉及具有CD138-特异性嵌合抗原受体的细胞，其表达处于环境特异性调控的控制之下。在具体实施方式中，环境是缺氧。在一些情况中，该组合物包含自杀基因。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】癌症中祀向CD138 相关申请的交叉参考 本专利技术要求2013年3月7日提交的美国临时专利申请系列第61/774,040号的优 先权，其通过引用全文纳入本文。
本专利技术的实施方式至少设及细胞治疗、免疫学、免疫治疗、分子生物学、细胞生物 学和医学，包括癌症医学的领域。 背景 在过去的15年，使用高剂量化疗和干细胞捶救、沙利度胺、来那度胺 (lenalidomide)和棚替佐米化ortezomib)已经延长了多发性骨髓瘤（MM)患者的存活（10 年存活大约为30%)。然而，该疾病仍然基本无法治愈。恶性浆细胞（PC)对于T-细胞免 疫识别和消除敏感，如由用骨髓消融性或非骨髓消融性同种异体干细胞移植治疗的患者中 移植物对抗MM的作用所介导的肿瘤消退所示。运一观察已经刺激了开发基于运种设及在 肿瘤PC中过表达的几种可祀向肿瘤相关抗原（TAA)的疾病中肿瘤特异性细胞毒性T淋己 细胞（CTL)的离体生成的过继T-细胞疗法。 在过去的几年中，血液恶性肿瘤中的嵌合抗原受体（CAR)技术呈指数增长。CAR 是人工受体，其由从特异性单克隆抗体获得的单链可变片段（scFv)(抗原-结合位点）组 成，连接到CD3C链的胞浆内结构域和共刺激内结构域。当由T细胞表达时，CAR同时介导 MHC-无限制抗原识别和T-细胞共刺激。 为了使用CAR技术祀向恶性PC，选择在恶性PC的细胞表面上总是过表达的CD138 分子（多配体聚糖-1)。运种祀向抗原已经通过开发CD138-特异性人源化单克隆抗体的 成功努力对匪验证，其已经在临床试验中产生了理想的初步报告。通过使用CAR技术将 CD138-抗体特异性与T淋己细胞的细胞毒性和寿命结合应代表了显著的治疗进展。 虽然CD138在生理上位于简单上皮细胞的基底外侧表面上并且围绕分层上皮细 胞，向MM患者给予CD138-单克隆抗体具有证明的安全性，可能是由于在运些正常组织上的 CD138表达密度低。然而，CD138-抗体作为CAR在T细胞上的表达可能增加了抗体的亲合 力并带来其它T-细胞效应机制，从而导致已经在其它CAR中观察到的"命中祀标"但"脱离 器官"的细胞毒性祀向在正常组织中低水平表达的抗原。如果通过激活充足的自杀基因来 快速消除CAR-T细胞，则可避免运种不希望的作用，或者如果CAR仅由T细胞瞬时表达（例 如在mRNA转染之后），则降低运种不希望的作用。然而，即使两种方法增加了安全性，它们 消除了过继T细胞疗法的主要优势，即对疾病的长期免疫控制。 本专利技术满足了本领域中对患有CD138-表达癌症（至少包括MM)的个体提供有效 过继T-细胞疗法的需求。 概述 本专利技术设及与细胞疗法相关的方法和组合物。在具体的实施方式中，细胞疗法用 于对细胞疗法有需求的个体，如哺乳动物，包括人。细胞疗法可适用于任何医学条件，虽然 在【具体实施方式】中，该细胞疗法是用于肿瘤。癌症可w是任意类型和任意阶段。个体可w是任意年龄或性别。在【具体实施方式】中，个体已知患有癌症、处于患有癌症的风险中、或者 易于患有癌症。癌症可W是原发性癌症或转移性癌症，并且癌症可能难W治疗。个体可具 有癌症复发。在【具体实施方式】中，癌症是血液恶性肿瘤，如B系血液恶性肿瘤。在一些情况 中，癌症不是血液恶性肿瘤。在一些情况中，血液是骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤。在具体实施 方式中，癌症是例如，白血病、淋己瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、 膜腺癌、甲状腺癌、骨癌、宫颈癌、脾癌、肛口癌、食道癌、头颈癌、胃癌、胆囊癌、黑色素瘤、非 小细胞肺癌等。在具体方面中，癌症表达一种或多种肿瘤抗原，并且在【具体实施方式】中，细 胞疗法祀向运一种或多种肿瘤抗原。在【具体实施方式】中，肿瘤抗原是CD138 (其也可称为多 配体聚糖-1)。 在本专利技术的【具体实施方式】中，存在设及适用于免疫疗法的细胞的方案和组合物。 在特定方面中，本专利技术的方法和组合物是对本领域中采用的技术的改进。在具体情况中，本 专利技术的实施方式是对任意类型的免疫疗法所采用的细胞的改进，虽然在特定情况中，免疫 治疗细胞用于癌症疗法。在本专利技术的特定方面中，向个体提供细胞，该细胞向个体提供治疗。细胞可W是任 何类型，但在【具体实施方式】中，该细胞能够向具有表达CD138抗原的癌细胞的个体提供治 疗。在某些实施方式中，向已知患有表达CD138的癌症的个体提供细胞，如B系血液恶性 肿瘤，如多发性骨髓瘤，虽然在某些情况中，没有确定CD138抗原的存在。该细胞可W是免 疫细胞，如T-细胞。在一些情况中，该细胞可W是细胞毒性T淋己细胞（CTL)、NK-细胞、 NKT-细胞等。在本专利技术的实施方式中，存在与治疗载体和/或含有该载体的细胞相关的方法和 组合物。在本专利技术的方面中，本专利技术的治疗细胞祀向包含CD138抗原的癌细胞，但是不祀 向具有CD138抗原的其它细胞，并且运种差别是治疗细胞中CD138受体的环境特异性表达 的结果。在【具体实施方式】中，本专利技术的方法和组合物设及具有CD138-特异性嵌合抗原受 体的细胞，其表达处于环境特异性调控的控制之下。在【具体实施方式】中，环境是低氧。在 某些实施方式中，本专利技术的方法和组合物设及具有表达处于组织特异性调控的控制之下的 CD138-特异性嵌合抗原受体的细胞。在一些情况中，除了或替代环境调控和/或组织特异 性调控，材料包含自杀基因。在本专利技术的某些方面中，任何CAR(包括除了CD138W外）在低氧特异性调控下在 本专利技术中采用。示例性CAR是CD138的替代或除了CD138W外包含对选自下组的抗原的特 异性：黑色素瘤-相关抗原（MAGE)，黑色素瘤的优先表达抗原（PRAME)、生存素、CD19XD20、 CD22、k轻链、CD30、CD33、CD123、CD38、R0R1、ErbB2、ErbB3/4、ErbB二聚体、EGFrVIII、癌 胚抗原、EGP2、EGP40、间皮素、TAG72、PSMA、NKG2D配体、B7-册、比-13 受体a2、MUCl、MUC16、 CA9、GD2、GD3、HMW-MAA、CD171、LewisY、G250/CAIX、HLA-AIMAGEA1、HLA-A2NY-ES0-1、 PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、aybe整联蛋白、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎牛AchR、 NKG2D配体、CD44v6、双抗原和通用抗原。在本专利技术的某些方面中，在肿瘤环境中存在免疫细胞，如Τ-细胞，其表达CAR.CD138,而非组成型表达。已经通过受影响部位中氧压的直接测量（22)和HIF-la(低氧诱 导应答的主要调节物）过表达（23, 24)间接证明低含氧量MM微环境。可通过用低氧相应 元件控制其表达来调节τ细胞中CAR.CD138的表达，使得工程改造的Τ细胞仅在低氧MM微 环境内表达功能水平的CAR,从而限制抗原祀向其它器官中。 在本专利技术的一些实施方式中，存在编码CD138-特异性嵌合抗原受体（CAR)和与之 功能上相关的一种或多种低氧应答调控元件的表达载体。在【具体实施方式】中，该载体还包 含编码诱导型自杀基因的序列。 在一个实施方式中，存在编码CD138-特异性嵌合抗原受体（CA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种表达载体，所述表达载体编码CD138‑特异性嵌合抗原受体(CAR)和与之功能上相关的一种或多种低氧应答调控元件。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·道提，C·A·拉莫斯，B·萨沃尔多，
申请(专利权)人：贝勒医学院，
类型：发明
国别省市：美国;US