In particular, the present invention provides a conjugated C1 INH for improving the treatment of complement-mediated diseases, which include hereditary angioedema (HAE). In some implementations, the conjugated C1 INH provided by the present invention is PEG C1 INH. In some implementations, the conjugated C1 INH provided by the present invention is the conjugated C1 INH of polysialic acid (PSA).
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缀合的C1酯酶抑制剂及其用途相关申请本申请要求于2016年4月4日提交的美国临时申请号62/318,003的优先权和权益，其全部内容据此以引用方式并入本文。
技术介绍
C1抑制剂(C1-INH)也称为C1酯酶抑制剂，是丝氨酸蛋白酶抑制剂蛋白超家族中的最大成员。它是重度糖基化的丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抑制补体系统的自发活化的主要功能。C1-INH调节补体级联系统，在调节接触(激肽释放酶-激肽)扩增级联中起关键作用，并且参与凝血和纤维蛋白溶解系统的调节。Karnaukhova,E.,C1-EsteraseInhibitor:BiologicalActivitiesandTherapeuticApplications.JHematolThrombDis,1:113(2013)。由于C1-INH不能抑制补体系统的活化，所以受试者中C1-INH的功能障碍和/或缺陷已与各种自身免疫性疾病相关联。这种疾病的一个实例是遗传性血管性水肿(HAE)，这是一种罕见的但可能危及生命的病症，其特征在于炎症的无法预测和反复发作。HAE发作的症状包括自然发生或由轻度创伤引发的面部、口和/或气道的肿胀...
【技术保护点】
1.一种包含缀合的C1酯酶抑制剂(C1‑INH)的组合物，所述缀合的C1酯酶抑制剂包含：包含至少一个聚糖残基的C1‑INH蛋白；以及至少一个聚乙二醇(PEG)部分，其中所述至少一个聚乙二醇(PEG)部分与所述至少一个聚糖残基共价连接。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.04 US 62/318,0031.一种包含缀合的C1酯酶抑制剂(C1-INH)的组合物，所述缀合的C1酯酶抑制剂包含：包含至少一个聚糖残基的C1-INH蛋白；以及至少一个聚乙二醇(PEG)部分，其中所述至少一个聚乙二醇(PEG)部分与所述至少一个聚糖残基共价连接。2.一种包含缀合的C1酯酶抑制剂(C1-INH)的组合物，所述缀合的C1酯酶抑制剂包含：包含至少一个聚乙二醇(PEG)部分的C1-INH蛋白；并且其中所述至少一个PEG部分通过肟键与所述C1-INH蛋白共价连接。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述肟键位于所述PEG部分与C1-INH的聚糖残基或胺基之间。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述聚糖残基是唾液酸残基或半乳糖残基。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述聚糖残基是唾液酸残基。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述C1-INH蛋白是重组产生或血浆来源的。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述C1-INH蛋白包含具有与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:37或SEQIDNO:38至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的C1-INH结构域。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述C1-INH蛋白是融合蛋白。9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述融合蛋白包含与C1-INH结构域直接或间接融合的Fc结构域。10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述Fc结构域衍生自IgG1。11.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述Fc结构域包含对应于根据EU编号的L234A和L235A的氨基酸置换。12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述融合蛋白包含与C1-INH结构域直接或间接融合的白蛋白结构域。13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在PEG化之前，所述C1-INH蛋白具有包含不超过约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的中性聚糖种类的糖基化谱。14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在PEG化之前，所述C1-INH蛋白具有包含约5％至约25％的中性聚糖种类的糖基化谱。15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述C1-INH蛋白平均每个分子包含至少约30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的带电聚糖。16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在PEG化之前，所述C1-INH蛋白含有低于约20％、15％、10％或5％的甘露糖、α-半乳糖、NGNA或寡甘露糖型糖基化中的一种或多种。17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在PEG化之前，所述C1-INH蛋白具有包含下述项中的一种或多种的糖基化谱：约5％至约30％的中性聚糖种类；约10％至约30％的单唾液酸化聚糖种类；约30％至约50％的二唾液酸化聚糖种类；约15％至约35％的三唾液酸化聚糖种类；或约5％至约15％的四唾液酸化聚糖种类。18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在PEG化之前，所述C1-INH蛋白具有包含下述项的糖基化谱：不超过30％的中性聚糖种类；约20％至约30％的单唾液酸化聚糖种类；约30％至约40％的二唾液酸化聚糖种类；约10％至约20％的三唾液酸化聚糖种类；和约5％至约10％的四唾液酸化聚糖种类。19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述C1-INH蛋白平均每个分子包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个唾液酸化的聚糖残基。20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述C1-INH蛋白平均每摩尔蛋白包含至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40摩尔唾液酸21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述PEG的分子量为约1KDa至50KDa、约1KDa至40KDa、约5KDa至40KDa、约1KDa至30KDa、约1KDa至25KDa、约1KDa至20KDa、约1KDa至15KDa、约1KDa至10KDa或约1KDa至5KDa。22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述PEG的分子量为约1KDa、5KDa、10KDa、15KDa、20KDa、25KDa、30KDa、35KDa、40KDa、45KDa或50KDa。23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缀合的C1-INH的PEG/C1-INH比为约1至约25、约1至约20、约1至约15、约1至约10或约1至约5。24.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缀合的C1-INH具有与血浆来源的人C1-INH相当或更长的半衰期。25.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缀合的C1-INH的半衰期在所述血浆来源的C1-INH的半衰期的100％-500％范围内。26.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缀合的C1-INH的半衰期为至少约70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165或170小时。27.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述缀合的C1-INH的半衰期为至少约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。28.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缀合的C1-INH的比活性在血浆来源的人C-INH的比活性的50％-150％范围内。29.一种制备缀合的C1酯酶抑制剂(C1-INH)的方法，所述方法包括以下步骤：提供包含至少一个聚糖残基和/或至少一个胺基的C1-INH蛋白；以及在允许PEG部分与所述至少一个聚糖残基和/或所述至少一个胺基反应的条件下提供所述PEG部分以形成键，从而制备所述缀合的C1-INH。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述PEG部分包含PEG-CH2-O-NH2。31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述至少一个聚糖残基是唾液酸残基。32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中所述至少一个聚糖残基是半乳糖残基。33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在与所述PEG部分反应之前氧化所述至少一种聚糖残基的步骤。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述氧化步骤包括高碘酸盐氧化。35.根据权利要求30所述的方法，其中所述高碘酸盐氧化在高碘酸盐与C1-INH的摩尔比为约20:1至约50:1的条件下进行。36.根据权利要求35所述的方法，其中高碘酸盐与PEG的所述摩尔比为约2.5至约40。37.根据权利要求29至36中任一项所述的方法，其中PEG与C1-INH的所述摩尔比为约25:1至100:1。38.根据权利要求29至37中任一项所述的方法，其中所述方法还包括纯化所述缀合的C1-INH的步骤。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述纯化步骤包括阴离子交换、切向流过滤渗滤和透析中的一种或多种。40.一种缀合的C1酯酶抑制剂(C1-INH)，其通过根据权利要求29至39中任一项所述的方法制备。41.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至28和40中任一项所述的缀合的C1酯酶抑制剂(C1-INH)和药学上可接受的载体。42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述组合物是液体。43.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述组合物被冻干。44.一种试剂盒，其包含根据权利要求41至43中任一项所述的药物组合物和注射器。45.根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述注射器预装载有所述药物组合物。46.根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述药物组合物被冻干，并且所述试剂盒还包含复溶缓冲液。47.一种治疗补体介导的病症的方法，其包括向需要治疗的受试者施用根据权利要求41至47中任一项所述的药物组合物。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述补体介导的病症选自遗传性血管性水肿、抗体介导的排斥、视神经脊髓炎谱系疾病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、缺血性脑损伤、烧伤、中毒性表皮坏死松解症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、中风、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、重症肌无力、多灶性运动神经病。49.包含根据权利要求1至28和40中任一项所述的缀合的C1酯酶抑制剂的组合物的用途，用于制造用来治疗补体介导的病症的药物。50.根据权利要求49所述的用途，其中所述补体介导的病症选自遗传性血管性水肿、抗体介导的排斥、视神经脊髓炎谱系疾病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、缺血性脑损伤、烧伤、中毒性表皮坏死松解症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、中风、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、重症肌无力和/或多灶性运动神经病。51.一种包含缀合的C1酯酶抑制剂(...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·霍姆斯，A·W·诺顿，C·潘，
申请(专利权)人：夏尔人类遗传性治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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