一种苯并咪唑类质子泵抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种苯并咪唑类质子泵抑制剂的制备新方法，属于药物合成领域。本发明专利技术采用氧化石墨烯和过渡金属盐形成的配合物为催化剂，在有机溶剂中，碱性条件下用氧化剂氧化硫醚得到相应的亚砜类质子泵抑制剂。该方法反应条件温和、收率高、环保、杂质少，并且催化剂可循环使用，适合工业化生产。

Preparation of benzimidazole proton pump inhibitors

The invention provides a novel preparation method of benzimidazole proton pump inhibitors, belonging to the field of drug synthesis. The sulfoxide proton pump inhibitor is prepared by oxidizing sulfide with oxidant under alkaline conditions in organic solvents using the complex formed by graphene oxide and transition metal salt as catalyst. The method has the advantages of mild reaction conditions, high yield, environmental protection, less impurities, and recyclable catalyst, which is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑类质子泵抑制剂的制备方法
：本专利技术属于医药生产领域，涉及具体的苯并咪唑类质子泵抑制剂的制备方法。
技术介绍
：苯并咪唑类质子泵抑制剂能够以共价键方式结合在H+/K+ATP酶上，从而抑制中枢或外周的胃酸分泌。在临床上广泛的用于消化系统溃疡的治疗，比如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃-食道反流等。这类药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑等。1981年，美国专利US4255431A1公布了奥美拉唑的制备方法。以二氯甲烷为溶剂，间氯过氧苯甲酸为氧化剂制得。此后又有很多专利采用不同的氧化方法进行了改进，比如采用单过氧邻苯二甲酸镁(US5391752)、过氧苯甲酸(US4753955)、过氧乙酸(EO240158)、过氧化氢(EP484265)、过氧化羟基异丙苯(WO9925711)、次氯酸钠(CN1839127A)、高碘酸钠(ES550070)、过硼酸钠四水合物(WO9947514)。上述氧化方法都存在着自身的缺陷，有些氧化剂价格昂贵，生产成本高；有些易燃易爆不易储存。其次有些氧化能力不强，收率低，需要额外加重金属配合物作为催化剂，而所加重金属配合物无法回收，污染环境且浪费资源。再者有些氧化剂由于氧化性较强，会生成大量的副产物，后处理繁琐且影响收率。而采用廉价环保的过氧化氢作为氧化剂，同时采用可以循环使用的固相催化剂克服了上述缺陷，从而引起了广泛关注。
技术实现思路
：本专利技术所解决的技术问题是克服现有技术中的缺陷，提供一种采用可循环固相催化剂制备质子泵抑制剂的新方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的：采用与水互溶的有机溶剂，以自制的氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物作为固相催化剂，加入氧化剂，加入少量碱，可高选择性的氧化硫醚I生成相应的苯并咪唑类质子泵抑制剂II。具体地，本专利技术是通过如下步骤实现的：将苯并咪唑类质子泵抑制剂中间体硫醚溶于有机试剂中，随后加氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物搅拌5～30分钟，然后加入碱调至pH8～12。在0～80℃之间滴加氧化剂，反应4～12h，抽滤出催化剂，反复洗涤催化剂2-3次，合并滤液浓缩，与碱成盐经调pH或重结晶等纯化步骤最终得到相应的苯并咪唑类质子泵抑制剂。其中，R1、R2、R3独立地为H、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5的醚烷基；R4为C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、卤素取代的C1-C5烷基、或C4-C5的含N杂环。本专利技术采用10～50％双氧水、叔丁基过氧化氢、过氧化羟基异丙苯，作为氧化剂，加入量与通式I摩尔比在1:1到5:1。加入方式为缓慢滴加或一次性加入都可。优选比例2.5:1。所用固相催化剂(氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物)中，其中金属离子包括Ti4+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Mn2+、Mn4+。优选氧化石墨烯与Ti4+形成配合物的，所含金属质量分数优选3-5％。所加入固相催化剂质量与通式I摩尔比为5g:1mol到20g:1mol。优选比例为15g:1mol。本专利技术调节pH所用碱为有机胺和无机碱水溶液，优选有机胺三乙胺作为pH值调节剂。pH控制范围优选8-9。反应溶剂优选乙醇，用量(ml)为通式I质量(g)的8-20倍，优选15倍量。反应温度0-80℃，优选30-60℃。反应时间优选4-8h。本专利技术与碱成盐所用溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。成盐所用无机碱为NaOH、KOH，Mg(OH)2。调pH所用酸为冰乙酸、盐酸、硫酸，浓度为1～20％。优选5～10％。该方法收率高选择性好，工艺简单，对环境无污染，所用溶剂和催化剂均可回收。是一种环境友好的简单制备方法。具体实施方式：实施例1泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于80ml无水甲醇中，用三乙胺调pH到8～9，加入含Ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。25℃搅拌10min后缓慢滴加2.26g(0.0199mol)的30％双氧水。滴毕，反应6h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩得到泮托拉唑粗品，加入50ml丙酮、20％的NaOH水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调pH到7～8，过滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.2g，收率79.8％。1NMR(DMSO-d6):3.81(s,3H,OCH3)，3.84(s,3H,OCH3),4.70(d,J＝12.9Hz,1H,CH2SO)，4.84(d,J＝12.9Hz,1H,CH2SO)，6.55(t,J＝74.1Hz,1H,CF2H)，6.81(d,J＝5.6Hz,1H,PyH)，7.10(dd,J＝8.5Hz,2.1Hz,1H,C6H3)，7.37(br,s,1H,C6H3)，7.61(br,s,1H,C6H3)，8.15(d,J＝5.6Hz,1H,PyH)，12.16(br,s,1H,NH)。EI-MSm/z:383[M+]实施例2泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调pH到8～9，加入含Ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，50℃搅拌10min后缓慢滴加4.7g(0.0415mol)的30％双氧水，滴毕之后反应6h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％NaOH水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发浓缩，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％稀盐酸调至pH7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.6g，收率89％。实施例3泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml乙腈中，用三乙胺调至pH8～9，加入含Ti4+质量4％的氧化石墨烯240mg。0℃搅拌10min后缓慢滴加5.64g(0.05mol)的30％双氧水。滴毕反应10h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到泮托拉唑粗品，加入50ml丙酮溶解，加入20％NaOH水溶液10ml，旋转蒸发，剩余物加水30ml搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％盐酸调至pH7～8，抽滤，水洗滤饼，得泮托拉唑精品6.0g，收率94.3％。实施例4泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调pH到8～9，加入含Ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，50℃搅拌10min后缓慢滴加14.1g(0.04mol)的10％双氧水，滴毕之后反应12h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％NaOH水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发浓缩，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％稀硫酸调至pH7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品4.9g，收率76.8％。实施例5泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调pH到8～9，加入含Ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，50℃搅拌10min后缓慢滴加7.1g(0.04mol)的20％双氧水，滴毕之后反应10h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％NaOH水溶液10ml，搅拌5分钟，旋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并咪唑类质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于，采用与水互溶的有机溶剂，以氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物作为固相催化剂，加入氧化剂、加入碱，氧化硫醚I生成相应的苯并咪唑类质子泵抑制剂II，酸调pH或重结晶即得；

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑类质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于，采用与水互溶的有机溶剂，以氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物作为固相催化剂，加入氧化剂、加入碱，氧化硫醚I生成相应的苯并咪唑类质子泵抑制剂II，酸调pH或重结晶即得；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将苯并咪唑类质子泵抑制剂中间体硫醚溶于有机试剂中，随后加氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物搅拌5～30分钟，然后加入碱调至pH8～12，在0～80℃之间滴加氧化剂，反应4～12h，抽滤出催化剂，反复洗涤催化剂2-3次，合并滤液浓缩，经酸调pH或重结晶得到苯并咪唑类质子泵抑制剂。3.如权利要求1或2所述的的制备方法，其特征在于，R1、R2、R3独立地为H、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、卤素取代的C1-C5烷基或C1-C5的醚烷基；R4为C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、卤素取代的C1-C5烷基或C4-C5的含N杂环。4.根据权利要求1-3任何一项所述的制备方法，其特征在于，R1、R2、R3独立地为H、CH3、OCH3、CH2CF3、(CH2)3OCH3；R4为H、OCH3、CHF2、吡咯-2-基；优选地，R1＝R2＝R3＝CH3、R4＝OCH3R1＝H、R2＝CH3、R3＝OCH3、R4＝CHF2R1＝H、R2＝CH2CF3、R3＝CH3、R4＝HR1＝H、R2＝(CH2)3...

【专利技术属性】
技术研发人员：程卯生，王庆河，马文希，仝巧林，王世成，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21