AKT活性的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有作为丝氨酸-苏氨酸激酶AKT抑制剂之特别活性的系列化合物。还提供了包含所述化合物的药物组合物和用于治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AKT活性的抑制剂本专利技术涉及化合物，其可用作丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)的一种或更多种同工型之活性的抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗癌症的方法，以及治疗癌症的方法。
技术介绍
已知AKT蛋白质家族(也称为蛋白激酶B(PKB))参与多种生物过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤发生以及糖原合成和葡萄糖摄取。这些酶是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族的成员。已经确定PKB/AKT通路是细胞中细胞存活信号转导和凋亡的重要调节子。认为信号转导通过多种生长因子受体(包括血小板衍生生长因子、胰岛素生长因子和神经生长因子)发生，并且引起磷脂酰肌醇3-0H激酶(PI-3K)的活化。这种活化继而导致磷脂酰肌醇(3，4，5)三磷酸(PIP3)的产生。活化的PIP3通过酶TOK-I (AKT的主要激活子)的pleckstrin同源结构域与该酶结合,继而使其磷酸化。活化的PDK-I负责AKT的Thr308上的磷酸化事件，其诱导促进AKT的Ser473由PDK-2进一步磷酸化的构象变化。下游激酶的roK-Ι磷酸化不仅针对AKT，因为已报道其活化P70S6激酶和蛋白激酶C0AKT的活化影响细胞中的多种事件，包括凋亡的抑制、细胞周期进程、细胞存活、代谢、血管生成和激素抵抗。目前，已鉴定出AKT的三个家族成员AKT UAKT 2和AKT 3 (也称为PKB α、ΡΚΒ β和PKB γ )。这些家族成员具有80%的氨基酸序列同源性并且所有都保持相似的区域结构。它们具有C-末端的pleckstrin同源(pleckstrin homology (PH))结构域、催化结构域、短α螺旋接头区域和羧基末端结构域。PH结构域允许蛋白质通过磷脂相互作用结合到细胞膜。AKT家族成员的催化结构域包含对激酶活化而言是必要的两个残基，即Thr308和Ser473。继而AKT可以磷酸化包含RXRXXS/T-B基序的任何蛋白质，在该基序中X代表任何氨基酸，B代表大型疏水残基。对于AKT的细胞功能，由于其使叉头家族(forkhead family,调控负责启动死亡进程的多种基因，包括FKHR、FKHRLl和AFX)转录因子磷酸化并对其进行负调控，所以已将AKT的过度活化与细胞凋亡的抑制联系起来。相反地，已报道AKT上调已知为抗凋亡的基因，包括IKK和CREB。正是这种正负调控的混合突显了 AKT在调控凋亡中的重要性。AKT通过以下方式促进不需要的细胞存活其磷酸化几个关键凋亡蛋白质(包括Bad和胱天蛋白酶原9)，从而使它们失活并且阻止通过该通路的信号转导。AKT活化和抑制在细胞周期进程中有重要作用的多个机制，最终导致细胞增殖。已最充分表征的细胞周期调节子和肿瘤抑制蛋白p53可以通过AKT磷酸化和主要p53负调控子MDM2的活化而失调。磷酸化的MDM2易位至核，在那里它阻止p53转录。p53的抑制使细胞异常增殖并向良性状态发展。以相似的方式，AKT还可磷酸化p27kipl和p21 (细胞周期进程的两个主要的抑制子)，导致功能丧失，引起未经检查的细胞周期进程和过度增殖。AKT活化通过增加葡萄糖代谢率而引起糖酵解率提高。还报道活化的AKT刺激氨基酸转运并且支持蛋白质翻译的mTOR依赖性增加。已报道促血管生成因子(proangiogenic factor)(如血管内皮生长因子(VEGF))活化AKT,最终引起内皮细胞凋亡的抑制，并且活化内皮一氧化氮合酶(eNOS)。这些的总结果是快速的新血管形成和细胞迁移。主要由低氧诱导因子(HIF I α )介导的低氧驱动血管生成可以导致包括VEGF的多种蛋白质的诱导。已报道活化的AKT的增加提高HIF-Ια表达，这导致不依赖于低氧环境的血管生成的增加。最近的数据显示侵袭性乳腺癌中HIF-Ia的活性与活化的AKT-I的憐酸化增加有关。设计用于抑制细胞信号转导并且诱导凋亡的雌激素受体(ER)抑制剂和雄激素受体(AR)抑制剂是癌症治疗的重要工具。在癌症(包括前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌)中对这些药物的耐药性发生率迅速上升。已报道AKT磷酸化雄激素受体，导致由雄激素诱导的前列腺癌中AR活性的抑制和正常凋亡信号转导的阻断。以相似的方式，AKT的活化导致ERa磷酸化，引起对它莫西芬(tamoxifen)所介导凋亡或肿瘤消退的抑制，伴随产生雌激素非依赖性信号转导通路。已将活化的AKT-2鉴定为在存在或不存在雌激素的情况下ERa转录从而提高乳腺癌细胞增殖率的启动子。已报道与正常组织相比，在一些癌症(包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和血液癌症(haemological cancer))中存在过度活化的AKT。AKT的磷酸化还与临床表征(包括增加的肿瘤分期和等级和增加的不良预后)相关。AKT的活化可由AKT/PI-3K通路的多种不同遗传突变而引起。PI-3KCA基因的体细胞突变已广泛报道于多种肿瘤，包括乳腺肿瘤、前列腺肿瘤和头颈部肿瘤。许多这些突变将增加基因的拷贝数，导致PI-3K活性增加。最近的研究鉴定了一种PI-3K突变，其在结肠癌中选择性磷酸化AKT，引起细胞增殖和侵袭的增加。增加PI-3K通路活性的任何突变将最终引起AKT活化的增加。基因扩增在癌症中普遍发生。AKT-2的扩增已经报道于卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部鳞细胞癌。迄今没有AKT-3扩增或突变的报道，但已报道与AKT-I有关的导致过度活化的缺失突变和扩增突变。引起AKT-I病理性定位于细胞膜的一种突变E17K诱导AKT-I的活化，并且引起下游信号转导和细胞转化。在体内，已证明该突变在小鼠中诱导白血病。染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是已知负调控AKT功能的肿瘤抑制基因。在癌症中，PTEN功能的丧失引起AKT和PI-3K通路其他下游效应子的组成型磷酸化。由缺失突变或启动子甲基化引起的PTEN丧失在许多不同的癌症中已有报道，包括成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和甲状腺癌。该缺失通常与AKT的过度活化相关。最近的研究表明PTEN基因杂合性丧失(LOH)直接与胃癌中AKT活化和化疗抗性的增加以及乳腺癌中孕酮受体表达的减少有关。AKT活化通常通过受体(通常是酪氨酸激酶家族之一)的信号转导事件在细胞表面开始。在癌症中普遍扩增或过表达的两种酪氨酸激酶受体是HER2和EGFR。在HER2过表达的肿瘤中，AKT常常过度活化，这在卵巢癌、胃癌和膀胱癌中已有报道。相似地，在EGFR过表达的肿瘤中，尤其是具有EGFRvIII活化突变的那些，AKT的选择性活化已在多种癌症中有所报道，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和最常见的高阶段胶质瘤。AKT 抑制剂的例子在 WO 2008/070134、WO 2008/070016 和 W02008/070041 中提供。这些文献提供与五元杂环稠合的特定萘啶化合物。AKT的其他抑制剂见，例如WO2009/148887 和 WO 2009/148916。专利技术概述在第一方面，本专利技术提供根据式(I)的化合物及其可药用盐、立体异构体和互变异构体权利要求1.根据式((I))的化合物2.权利要求I的化合物，其中X不存在并且W是CH2或O。3.权利要求I或权利要求2的化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：张立新，格雷厄姆·彼得·特雷维特，休斯·米尔，弗兰克·布尔坎普，蒂莫西·哈里森，安德鲁·约翰·维尔金森，查尔斯亨利·法布里蒂乌斯，
申请(专利权)人：阿尔麦克探索有限公司，
类型：发明
国别省市：