本发明专利技术涉及通式(I)所示的吡啶-吡啶酮衍生物，其中R1、R2、R3、R4、n、n’、V、W、Y、Z、Ar如说明书中所定义，及其制备方法和治疗应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及7-位由芳基磺酰胺取代的吡啶并-吡啶酮衍生物、其制备方法，和它们作为蛋白激酶如P70S6 (S6K1)和/或H)GFR-TK(血小板衍生生长因子)、或其它v激酶的抑制剂的治疗应用。
技术介绍
I)蛋白激酶 p70S6K :I. p70S6激酶或S6K1 :概述、结构、活化在首次被描述为被胰岛素和许多生长因子激活的之中，核糖体p70S6激酶(S6K1，以前为P70S6K)是PI3-激酶/mTOR通路的丝氨酸/苏氨酸激酶(AGC激酶家族中的)。该·激酶参与两种细胞进程的调整蛋白合成和细胞生长(细胞的增殖和尺寸)，通过其主要底物，40S子单元的核糖体蛋白S6。(Avruch J. 2001)。Grove等人于1991年克隆的两种亚型，来自于mRNA的选择性剪接，编码2种蛋白序列识别了 p85 S6K( α-I，525个氨基酸)和p70S6K ( α -II，502个氨基酸)。后面的亚型主要位于胞质溶胶中，而α -I亚型在细胞核(在23个氨基酸的N-末端延长上存在核的定位位点)。S6K1的表达无处不在。S6K1显示了与S6K2(以前为p70@S6激酶)的70%氨基酸同源性，也被mTOR激活，其中保留了 7个磷酸化位置(丝氨酸或苏氨酸)。S6K1的结构包括4组块(module):在N-末端的未催化区域(I)，中心催化区域(II)，激酶区域的延长部分(III)和最后在C-末端的自抑制区域(IV)。该激酶的活化在修正其全部构造的不同区域上存在的丝氨酸或苏氨酸4阶段内需要连续磷酸化作用，允许其获得其酶活性(Pollen N. 1997，DennisJBC1998)。II. PI3K/mT0R 信号通路中的 S6K1 S6K1的上行信号来自于许多膜G蛋白偶联受体(GPCRs)的活化，其控制细胞的生长、增殖和分化。在配体如生长因子(如H)GF、EGF)、营养素或激素(如氨基酸、葡萄糖或胰岛素)结合之后，它们受体的活化导致了 PI3-激酶的募集，通过使Akt磷酸化的TOKl引发了磷酸化级联，活化最后激活S6K1的mT0R(通过TSC1/2和Rheb)，是mTOR的两种主要效应器其中之一。最后，凋亡前体蛋白BAD在S136被灭活和改善细胞生存的S6K1磷酸化(Harada et al. PNAS 2001)。最近，包含TCPl、CCT的陪伴蛋白，作为S6K1的底物被报道，并在新合成蛋白如肌动蛋白、微管蛋白和数个细胞周期蛋白的拆叠中起着作用，也表明S6K1在细胞周期调整中的作用(Abe et al. JBC2009)。III. S6K1抑制剂的应用由于其在细胞生长和蛋白合成上的调控活性，S6K1参与了许多生理病理过程。因此发现S6K1抑制剂能应用于多种治疗领域心血管疾病如心肌肥大导致的心力衰竭，动脉平滑肌细胞过度增生导致的动脉粥样硬化和再狭窄，或肾衰竭。代谢障碍，尤其是糖尿病和肥胖症代表了 S6K1抑制剂的其它可能治疗应用。纤维化疾病，如肝脏、胰腺、肺、心脏和血管周的纤维化，由细胞外基质的过度合成和纤维细胞、星形细胞或平滑肌细胞的过度增殖导致，尤其通过S6K1的活性调节，也构成了这些抑制剂的治疗指征。最后，伴随PI3K/Akt/mTOR通路异常的任何肿瘤可能得益于S6K1抑制剂的治疗。IV. S6K1在心血管系统中的角色由于蛋白的过度合成导致的心肌细胞肥大，是涉及导致心脏衰竭的心肌肥大发展的主要机理之一。mT0R/S6Kl信号通路是通过调节蛋白合成和细胞增殖以调节细胞生长的主要体系之一。体内的多种研究已经表明该通路抑制剂的治疗潜能，包括雷帕霉素，阻断S6K1活化的mTOR抑制剂(mTORCl复合物)。通过小鼠和大鼠的主动脉收缩，雷帕霉素减少了心脏负荷过重导致的心脏肥大(Gao et al. Hypertension 2006, Boluyt M. etal. Cardiovasc. Drug Therap. 2004, Shioi et al. Circulation 2003)。通过涉及 mTOR/S6K1通路的机理，雷帕霉素减少了左心室肥大，保持了收缩功能并减少了心脏纤维化(胶原的减少)，因为核糖体蛋白S6和elF4E的磷酸化被抑制(Gao J Hypertension2006)。 通过雷帕霉素在体内动脉平滑肌细胞生长中的抑制角色，证明了 mT0R/S6Kl通路参与了动脉平滑肌细胞的增殖，并且其已经用于冠状动脉再狭窄的预防，在利用雷帕霉素涂覆的支架的经腔血管成形术之后(Moses et al. N Engl. J. Med. 2003)或全身注射之后(0RAR Trial, Rodriguez et al. J. Invasive cardiol. 2003)。尤其是,在糖尿病患者中，临床研究已经表明利用雷帕霉素浸透的支架明显减少了冠状动脉血管成形术之后的再狭窄风险(SIRIUS Substudy, Moussa et al. Circulation 2004)。因此本专利技术的化合物可应用于再狭窄和动脉粥样硬化的预防。V. S6K1在纤维化过程中的作用慢性损害/刺激导致细胞外基质的过度合成和成纤维细胞到成肌纤维细胞的过度分化后的过度组织修复，表征了出现在多种组织中的纤维化过程。由于其在蛋白合成和细胞生长上的调控活性，S6K1高度参与纤维化；本专利技术的抑制剂因此可应用于肝、胰腺、皮肤、肺、心脏或肾脏的纤维化。S6K1在肝脏纤维化中，尤其是在肝脏星形细胞活化过程中的作用(参阅ParsonsJ. GastiO. !fepatol. 2007)，已经在通过胆管结扎的大鼠肝脏纤维化模型的体内试验中得到证实，或通过雷帕霉素对mTOR的抑制减少S6K1的活化，减少了纤维化并改善了门静脉高压，一种伴随TGFi3、CTGF, PDGF^的mRNA减少的功能效应以及磷酸化S6K1的减少(Biecker et al. JPET2005)。在通过四氯化碳诱导的大鼠肝脏纤维化的另一模型中，雷帕霉素减少了体内胶原沉着物和转谷氨酰胺酶活性，并完全阻断了被TOGF β诱导的星形细胞的增殖(Zhu etal. Gastroenterology 1999)。通过胆管结扎(BDL)或通过二甲基亚硝胺(DMN)注射诱导的肝脏纤维化的2种模型中，ERK1/2和S6K1活性的离体动力学研究已经表明该激酶的活性，优于肝脏星形细胞的活化和增殖，S6K1在DMN模型中的活性峰值为6 小时，在 BDL 模型中为 72 小时(Svegliati-Baroni et al. J. Hepatol. 2003)。在体外，通过TOGFb和IGF-I的星形细胞的活化涉及S6K1和雷帕霉素抑制星形细胞的增殖和S6K1的活化(Bridle et a I. JLCM 2006)。该抑制剂也证明能阻断MMP13、胶原I的过表达，和通过TGF β激活的星形细胞中的S6K1的活化(Lechuga et al. J. AJPGLP2004)。在皮肤纤维化水平，S6K1的高表达已经在瘢痕疙瘩中得到证实。雷帕霉素减少了胶原、纤连蛋白、肌动蛋白 α ( α-SM) (Ong et al. Exp. Dermatol. 2007) 在肺纤维化水平，雷帕霉素在肺内过表达TGFa的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P贝尔弗格，P格莱尔，G马科特，S奥康纳，O杜克洛斯，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。