The invention discloses a purification method for the imimus intermediates, which is specific: (1) reactivity of rapamycin with 2 polycarbonate (tert butyl two phenyl silicone) oxoethyl three fluoromethsulfonate, which contains the enimolus intermediate reaction liquid as shown by the type I; (2) extraction of the imimolus intermediate reaction liquid, filtration, column chromatography, that is, the column layer. The eluant used as a mixture of small polar organic solvents and small polar organic solvents and ethyl acetate, the small polar solvents are n-hexane, n-heptane, cyclohexane or tertiary ether. After being eluted by steps (2), the mixture of ethyl acetate and small polar organic solvent was used as eluent to separate the unreactive rapamycin. The method solves the problem of complex treatment of intermediates of eimimus and petroleum ether for column chromatography.
【技术实现步骤摘要】
一种依维莫司中间体的制备纯化方法
本专利技术涉及一种依维莫司中间体的制备纯化的方法,属于医药化工领域。
技术介绍
依维莫司又名依维菌素。依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究,可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物,依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来,现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。依维莫司2010年被批准的商品名Certican。用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。Certican在2003年在欧洲首次获得批准,2010年在超过60个国家有售。目前,依维莫司的制备通常是由雷帕霉素制备得到式Ⅰ所示的中间体,再由式Ⅰ所示的中间体合成得到依维莫司。由于中间体的纯度将会直接影响终产品的得率及其纯化,因此,高纯度中间体的制备纯化非常重要。专利201010017955.X公开了一种依维莫司中间体的制备纯化方法,该方法将雷帕霉素、二异丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60℃反应,经柱层析分离得到中间体,收率较低,仅为32%。另外,该专利中间体后处理繁琐,在实际生产中操作不便,且柱层析分离过程中需要用到的石油醚,石油醚成分复杂,尚无限度规定及相关检测方法,因此对原料药的生产中残留溶剂的控制和检测有着诸多不便。现有技术中,某些制备依维莫司中间体的方法[刘明霞与季红海,依维莫司的合成改 ...
【技术保护点】
式I所示依维莫司中间体的制备纯化方法,其特征在于:它包括以下步骤:
【技术特征摘要】
1.式I所示依维莫司中间体的制备纯化方法,其特征在于:它包括以下步骤:(1)雷帕霉素与2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯反应,得含有式I所示的依维莫司中间体反应液;(2)取依维莫司中间体反应液,过滤,柱层析,即得;其中,柱层析所用洗脱剂依次为小极性有机溶剂与小极性有机溶剂和乙酸乙酯的混合溶剂,所述小极性溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚。2.根据权利要求1所述的制备纯化方法,其特征在于:它还包括步骤(3):经步骤(2)所述方法进行洗脱后,再以乙酸乙酯和小极性有机溶剂的混合物为洗脱剂,分离得未反应的雷帕霉素;其中,所述小极性溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚。3.根据权利要求1所述的制备纯化方法,其特征在于:步骤(1)中,所述依维莫司中间体反应液的制备方法为:依次将雷帕霉素、2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯和2,6-二甲基吡啶加入甲苯中反应,得依维莫司中间体反应液。4.根据权利要求3所述的制备纯化方法,其特征在于:所述雷帕霉素与2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯的重量比为1:0.47~10;和/或,所述雷帕霉素与2,6-二甲基吡啶的重量比为1:0.11~2....
【专利技术属性】
技术研发人员:匡通滔,谭杰阳,
申请(专利权)人:成都海创药业有限公司,
类型:发明
国别省市:四川,51
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