本发明专利技术提供的一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为(2‑8)：1。该药物组合物抗癌疗效好、毒副作用低；由于CDK4/6激酶抑制剂对紫杉醇的敏感性，两者联合用药产生了协同作用，从而降低了卡培他滨的临床使用剂量，减少大剂量使用卡培他滨所产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。
A pharmaceutical combination of paclitaxel and CDKS kinase inhibitors
The present invention provides a combination of taxol and CDKS kinase inhibitors, comprising active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients, characterized by: the active component is composed of a CDK4/6 kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt shown by taxol and type I, and taxol and CDK4/6 stimulated in the active component. The mass ratio of enzyme inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt is (2 8 8). The combination of CDK4/6 kinase inhibitors has a synergistic effect on paclitaxel, which reduces the clinical dosage of capecitabine, reduces the use of large dose of capecitabine, and improves the safety index of clinical treatment. It has a good prospect of clinical application.
【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂联合用药物组合物
本专利技术属于化学医药领域，一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂联合用药物组合物。
技术介绍
紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。其是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期，临床主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。癌症治疗中普遍存在的另一个问题是大多数的抗肿瘤剂伴随着严重的毒性。尽管传统的抗肿瘤药，例如紫杉醇和紫杉醇，具有抗药性和严重的毒性，但由于因为它们能减少肿瘤，这些药物在癌症治疗中仍然是非常重要的。尽管抗癌剂的组合已被证明在癌症治疗方案中具有重大的进步，但对于难以治疗或对作为单一疗法的常规抗肿瘤剂表现出治疗抗性的癌症的治疗，仍有一些未满足的需求和改善癌症的药物治疗的空间。例如，临床治疗中虽然有以紫杉醇为基础的联合化疗治疗方案，但肿瘤耐药性最终导致胰腺癌预后很差，中位生存期仅为3-6个月，5年生存率小于5％。因此，开发用于递送具有不同作用机制的已知抗癌剂的新型组合途径是本领域的重要进步。虽然涉及具有不同作用机制的抗癌剂组合的方案可以在某些组合的情况下发挥作用，但相同的方式对于抗癌剂的其它组合可能不起作用，且这样的组合可能不总是产生具有有利治疗效果的组合。
技术实现思路
技术问题：为了解决现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂联合用药物组合物。技术方案：本专利技术提供的一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：(2-8)；其中，CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的化学式为：作为改进，CDK4/6激酶抑制剂的药学可接受的盐为式II所示的嘧啶并嘧啶二酮类化合物马来酸盐或式III所示的嘧啶并嘧啶二酮类化合物氢溴酸盐：作为改进，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：(3-6)。所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：5。本专利技术还提供了紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成的组合物在制备治疗与预防癌症药物中的应用。其中，所述癌症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌。有益效果：与现有技术相比，本专利技术涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：(1)抗癌疗效好。本专利技术发现式I所示的CDK4/6激酶抑制剂增加了紫杉醇抗肿瘤生长的生物活性，二者联用具有抗肿瘤增殖的协同作用，渴望开发成临床上抗胰腺癌的一线用药。(2)毒副作用低。由于CDK4/6激酶抑制剂对紫杉醇的敏感性，两者联合用药产生了协同作用，从而降低了卡培他滨的临床使用剂量，减少大剂量使用卡培他滨所产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。具体实施方式下面对本专利技术作出进一步说明。实施例11-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成步骤11-叔丁氧羰基-4-(2-氨基吡啶-5-基)哌嗪的合成称取3.15g无水哌嗪于反应瓶中，加入30m二氯甲烷溶解，0℃下缓慢滴加溶解有4g(BOC)2O的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应2h，过滤，蒸除溶剂，加水10ml，过滤，水溶液中加碳酸钠至饱和，二氯甲烷萃取3次，收集有机相，硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2.98g油状物。将所得油状物加入50ml体积比为1:1的DMF/水混合溶剂溶解，加入0.41g2-氨基-5-氯吡啶，100℃反应8h，反应结束，加水20ml，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，制得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝279。步骤24-苯氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯的合成称取3.315g2,4-二氯-5-硝基嘧啶、1.935gDIPEA于反应瓶中，加入20ml乙腈溶解，滴加15ml溶解有1.395g苯胺的乙腈溶液，滴毕，回流2h，反应结束后，冷却至室温，抽滤，烘干，得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝278。步骤32-(5-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-4-苯胺基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成称4.185g步骤1所得物，3.96g步骤2所得物于反应瓶中，加入100ml乙腈溶解，回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，制得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝520。步骤42-(5-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-4-苯胺基嘧啶-5-甲酸的合成称取5.19g步骤3所得物于反应瓶中，加入50ml四氢呋喃和20ml1M氢氧化钠溶液，50℃反应3h，反应结束后，冷却至室温，稀盐酸调pH至酸性，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，制得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝492。步骤52-(5-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-4-苯胺基-5-甲基氨基甲酰基嘧啶的合成称取4.91g步骤4所得物，2.58gDIPEA于反应瓶中，加入15ml无水DMF溶解后，分批缓慢加入4.56gHATU，室温反应2h后，加入1.32g甲胺盐酸盐，室温反应10h，反应结束后，加入冰水，抽滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，柱层析纯化制得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝505。步骤61-苯基-3-甲基-7-(5-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成称取2.52g步骤5所得物，1.38g碳酸钾于反应瓶中，加入30ml无水四氢呋喃，回流反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入冰水20ml，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，柱层析纯化制得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝531。步骤71-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成称取0.53g步骤6所得物于反应瓶中，加入5ml二氯甲烷溶解，缓慢滴加1ml三氟乙酸，室温反应过夜，反应结束后，加入饱和的、碳酸氢钠溶液调pH至中性，二氯甲烷萃取，收集有机相，柱层析纯化得标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.81(s,1H),7.50-7.45(m,4H),7.19-7.16(m,2H),6.81-6.79(m,2H),4.09(s,1H),3.76(s,3H),3.41-3.38(m,4H),3.17-3.19(m,4H本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：(2‑8)；其中，CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的化学式为：
【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：(2-8)；其中，CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的化学式为：2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：CDK4/6激酶抑制剂的药学可接受的盐为式II所示的嘧啶并嘧啶二酮类化合物马来酸盐或式III所示的嘧啶并嘧啶二酮类化合物氢溴酸盐：3.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：王小丽，
申请(专利权)人：南京众慧网络科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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