靶向蛋白质的化合物、其组合物、方法和用途技术

本发明专利技术提供了蛋白质功能的调节剂，所述蛋白质功能包括细胞因子、aiolos和/或ikaros活性以及细胞‑细胞粘附，以恢复蛋白质体内平衡。本发明专利技术提供了调节蛋白质介导的疾病例如细胞因子介导的疾病、病症、病况或应答的方法。提供了组合物，包括与其它细胞因子和炎性介质的组合。提供了治疗、改善或预防蛋白质介导的疾病、病症和病况的方法，例如细胞因子介导的疾病、病症和病况，包括炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎症性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病和癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向蛋白质的化合物、其组合物、方法和用途专利技术背景专利
提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药剂，以及使用此类化合物来治疗、预防或诊断与蛋白失常(proteinmalfunction)相关的疾病、病症或病况的方法。相关技术的描述异常的蛋白质功能和/或蛋白质失衡是许多疾病状态的标志。例如，免疫系统的功能由促炎和抗炎介质或细胞因子的活性所精确平衡。一些细胞因子促进炎症(促炎细胞因子)，而其它细胞因子抑制促炎细胞因子的活性(抗炎细胞因子)。例如，IL-4、IL-10和IL-13是B淋巴细胞的有效激活剂，并且还用作抗炎剂。由于其抑制促炎细胞因子如IL-1、TNF和趋化因子的基因的能力，因此它们是抗炎细胞因子。这些介质的未调节活性可以导致严重的炎症病况的发展。例如，当免疫系统细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)变得对“自身”敏感时就会出现自身免疫性疾病。通常淋巴细胞以及巨噬细胞在该系统中受到控制。然而，可能发生系统响应于仍然不明原因的触发而对身体自身组织的误导。一个假设是淋巴细胞识别模仿“自身”的抗原，发生免疫系统的不同组分的级联激活，最终导致组织破坏。遗传素质也被假设是自身免疫性病症的原因。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-I)是促炎细胞因子，其介导与感染物和其他细胞应激相关的炎症反应。认为这些细胞因子的过度产生是许多炎性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病、炎症性肠病、多发性硬化症、内毒素性休克、骨质疏松症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭和银屑病等的发展基础。最近的来自临床试验的数据支持了细胞因子的蛋白拮抗剂的使用，例如可溶性TNF-α受体融合蛋白质(依那西普)或单克隆TNF-α抗体(英夫利昔单抗)用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、幼年慢性关节炎和银屑病关节炎。因此，减少诸如TNF-α和白细胞介素-1(IL-1)的促炎细胞因子成为公认的用于这些病况中潜在的药物干预的治疗方案。此外，现在IL-2被FDA批准用于肾癌患者和黑色素瘤患者的治疗，IL-2实现的持续、完全的缓解多达148个月。然而，血清中IL-2的半衰期短，需要注射大量的IL-2才能达到治疗水平。已经进行了许多尝试以使系统性IL-2治疗的副作用最小化，例如将IL-2直接引入肿瘤，但是这使治疗复杂化，并且在很大程度上不成功。出于多种原因，细胞因子的局部递送与系统递送相比是具有吸引力的。这利用细胞因子的天然生物学，即其已经进化成以旁分泌或自分泌的方式起局部作用。局部表达还使系统递送细胞因子的许多副作用极度最小化。因此，增加IL-2局部表达的化合物和方法将比高剂量IL-2治疗更易被接纳，这将扩大增加IL-2的策略的治疗效用。然而，增加IL-2水平大幅超过正常的生理浓度可导致严重的副作用，如自身免疫性疾病。因此，为了解决IL-2介导的病症，IL-2体内平衡的恢复和维持是至关重要的。其他的靶标包括涉及细胞凋亡和细胞存活的几个候选基因，包括锌指转录因子Aiolos。Aiolos是一种转录因子，它的表达限于淋巴系统。Aiolos结合于Bcl-2启动子，并且还与Bcl-2和Bcl-XL蛋白质互相作用以促进细胞存活。例如，Aiolos表达的上调可以减少HIV-1感染细胞的细胞凋亡。同样地，Aiolos在肺癌和乳腺癌中的表达预期患者存活性显著降低。Aiolos降低了大量粘附相关的基因的表达，破坏细胞-细胞和细胞-基质的相互作用，促进转移。Aiolos还可以在某些转移性上皮癌中作为淋巴细胞模仿物的表观遗传驱动子。因此，Aiolos的下调可以减少或消除转移。相似地，蛋白质的酪蛋白激酶1家族在有丝分裂纺锤体形成、DNA修复和RNA代谢中起作用。参见，例如，Knippschild，等人，CellSignal,17卷,第675-689页(2005年)。在人类中有六种亚型：α、γ1、γ2、γ3、δ和ε。已经显示出CK1α具有抗细胞凋亡功能；它的抑制增加了Fas诱导的细胞凋亡，而CK1α的过表达延迟了BID介导的细胞死亡。参见，例如，Desagher，等人，MolCell.，第8卷，第601-611页(2001年)。此外，CK1α通过在死亡诱导信号复合物(DISC)上修饰TNF受体或FADD来抑制TRAIL诱导的细胞凋亡。因此，CK1α的下调导致TRAIL诱导的细胞死亡增强。CK1α还通过与类视色素X受体(RXR)相互作用来促进细胞存活。CK1α的下调增强了RXR激动剂的细胞凋亡作用。同样地，蛋白质的ikaros家族是肿瘤抑制剂，其在白血病中起作用。在一些情况下，蛋白失常不是蛋白质过表达或低表达、或者蛋白质的序列或结构改变的直接结果。而是，失常可能仅仅是具有正常功能和表达水平的野生型蛋白质不能(例如)对抗生长的肿瘤。例如，Ikaros以IL-2的转录阻遏物起作用。因此，ikaros的降解诱导IL-2的表达，其反过来用于促进免疫应答和抗癌功能。因此，在正常蛋白质和直接失常的蛋白质中调节蛋白质功能并恢复蛋白质体内平衡的化合物对于疾病的治疗和预防是必需的。专利技术概述已发现本申请公开的化合物发挥出令人惊讶的且意想不到的生物效果。特别地，本申请公开的化合物调节蛋白质水平以恢复蛋白质体内平衡。一些实施方案提供了式(I)的化合物：或其药物可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-亚磺酰氨基、任选取代的N-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1至C6烃氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基和任选取代的C6至C10杂芳基；在一些实施方案中，R5选自H、氘、氧代、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基和任选取代的C6至C10杂芳基。在一些实施方案中，X选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O和C＝S。在一些实施方案中，Q选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O、C＝S、S＝O和SO2。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，Q选自CH2和C＝O。在一些实施方案中，Q为CH2。在一些实施方案中，Q为C＝O。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为任选取代的C1至C6烷基。在一些实施方案中，R5为任选取代的C6至C10芳基。在一些实施方案中，X为CH2。在一些实施方案中，X为C＝O。在一些实施方案中，R1为NH2。在一些实施方案中，R1为NO2。在一些实施方案中，R2为NH2。在一些实施方案中，R2为NO2。在一些实施方案中，R1为CH3。在一些实施方案中，R1为氯。在一些实施方案中，R1为甲氧基。在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.22 US 62/165,4691.式(I)的化合物：或者其药物可接受的盐或溶剂化物，其中：R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-亚磺酰氨基、任选取代的N-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1至C6烃氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基和任选取代的C6至C10杂芳基；R5选自H、氘、氧代、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基和任选取代的C6至C10杂芳基；X选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O和C＝S；Q选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O、C＝S、S＝O和SO2；并且n为1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中Q选自CH2和C＝O。3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中Q为CH2。4.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中Q为C＝O。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n为1。6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n为2。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5为H。8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的C1至C6烷基。9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的C6至C10芳基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中X为CH2。11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中X为C＝O。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1为NH2。13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1为NO2。14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1为CH3。15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1为氯。16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1为甲氧基。17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2为NH2。18.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2为NO2。19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物以外消旋混合物的形式存在。20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有S-构型。21.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有R-构型。22.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：或上述化合物的药物可接受的盐、溶剂化物以及以上的组合。23.药物组合物，其包含式(I)的化合物：或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中：R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-亚磺酰氨基、任选取代的N-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1至C6烃氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基和任选取代的C6至C10杂芳基；R5选自H、氘、氧代、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基和任选取代的C6至C10杂芳基；X选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O和C＝S；Q选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O、C＝S、S＝O和SO2；并且n为1或2；以及至少一种药物可接受的载体。24.如权利要求23所述的药物组合物，其中Q选自CH2和C＝O。25.如权利要求23至24中任一项所述的药物组合物，其中Q为CH2。26.如权利要求23至24中任一项所述的药物组合物，其中Q为C＝O。27.如权利要求23至26中任一项所述的药物组合物，其中n为1。28.如权利要求23至26中任一项所述的药物组合物，其中n为2。29.如权利要求23至28中任一项所述的药物组合物，其中R5为H。30.如权利要求23至29中任一项所述的药物组合物，其中R5为任选取代的C1至C6烷基。31.如权利要求23至29中任一项所述的药物组合物，其中R5为任选取代的C6至C10芳基。32.如权利要求23至31中任一项所述的药物组合物，其中X为CH2。33.如权利要求23至31中任一项所述的药物组合物，其中X为C＝O。34.如权利要求23至33中任一项所述的药物组合物，其中R1为NH2。35.如权利要求23至33中任一项所述的药物组合物，其中R1为NO2。36.如权利要求23至33中任一项所述的药物组合物，其中R1为CH3。37.如权利要求23至33中任一项所述的药物组合物，其中R1为氯。38.如权利要求23至33中任一项所述的药物组合物，其中R1为甲氧基。39.如权利要求23至38中任一项所述的药物组合物，其中R2为NH2。40.如权利要求23至38中任一项所述的药物组合物，其中R2为NO2。41.如权利要求23至40中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的药物组合物为外消旋混合物的形式。42.如权利要求23至40中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的药物组合物具有S-构型。43.如权利要求23至40中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的药物组合物具有R-构型。44.如权利要求23至27中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物选自：或上述化合物的药物可接受的盐、溶剂化物以及以上的组合。45.如权利要求23至44中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于口服、肠胃外、局部、眼、吸入、鼻或静脉内施用。46.如权利要求23至45中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含第二治疗剂。47.如权利要求46所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。48.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂为抗癌剂。49.治疗、改善或预防与细胞因子相关的疾病、病症或病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物：或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中：R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-亚磺酰氨基、任选取代的N-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1至C6烃氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基和任选取代的C6至C10杂芳基；R5选自H、氘、氧代、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基和任选取代的C6至C10杂芳基；X选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O和C＝S；Q选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O、C＝S、S＝O和SO2；并且n为1或2。50.如权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎症性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病和癌症。51.如权利要求49至50中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物与第二治疗剂组合施用。52.如权利要求51所述的方法，其中所述第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。53.如权利要求52所述的方法，其中所述第二治疗剂为抗癌剂。54.如权利要求49至53中任一项所述的方法，其中Q选自CH2和C＝O。55.如权利要求49至54中任一项所述的方法，其中Q为CH2。56.如权利要求49至54中任一项所述的方法，其中Q为C＝O。57.如权利要求49至56中任一项所述的方法，其中n为1。58.如权利要求49至56中任一项所述的方法，其中n为2。59.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯尔·W·H·陈，利亚·丰，罗伯特·沙利文，保罗·E·尔德曼，弗兰克·默丘里奥，
申请(专利权)人：拜欧赛里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US