吡啶硫酮、其药物组合物及其用于治疗增殖性、炎症性、神经变性或免疫-介导的疾病的治疗用途制造技术

本文提供吡啶硫酮例如式I的化合物

Pyridosulfone, its pharmaceutical composition and its therapeutic use in treating proliferative, inflammatory, neurodegenerative or immunomediated diseases

Compounds of pyridinothione, e.g. formula I, are provided in this paper.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶硫酮、其药物组合物及其用于治疗增殖性、炎症性、神经变性或免疫-介导的疾病的治疗用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年05月16日提交的美国临时申请No.62/337,256的优先权的权益；将其全部公开内容通过引用并入本文中。专利
本文提供吡啶硫酮及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或改善增殖性、炎症性、神经变性、或免疫-介导的疾病(例如多发性硬化症)的一种或多种症状的方法。
技术介绍
多发性硬化症(MS)，也称为播散性硬化或播散性脑脊髓炎，是一种其中中枢神经系统(CNS)中神经细胞的绝缘覆盖物受损的通常致残的慢性疾病。Noseworthy等人,N.Engl.J.Med.2000,343,938-952；Ebers,LancetNeurol.2008,7,268-277；Luessi等人,Expert.Rev.Neurother.2012,12,1061-1076。该受损破坏了部分神经系统的通信能力，引起大量的征兆和症状，包括身体、精神和有时精神病学的问题。Compston等人,Lancet2008,372,1502-1517。MS的最常见的临床征兆和症状包括肢体的感觉障碍(～30％)、部分或完全视觉损失(～15％)、肢体的急性和亚急性运动功能障碍(～13％)、复视(7％)和步态功能障碍(5％)。不幸地是，50％的MS患者将在疾病发作之后15年之内需要帮助行走。Noseworthy等人,N.Engl.J.Med.2000,343,938-952。据认为MS的潜在机制是被免疫系统所破坏或产生髓磷脂细胞的衰竭。Nakahara等人,Clin.Rev.AllergyImmunol.2012,42,26–34。因此，MS也被认为是一种免疫-介导的疾病。MS被认为在基因易感性个体中由环境因素比如感染触发。Ascherio等人,Ann.Neurol.2007,61,288–299；Ascherio等人,Ann.Neurol.2007,61,504–513；Compston等人,Lancet2008,372,1502-1517。MS的全世界患病率估计在110至250万MS病例之间。Pugliatti等人,ClinNeurol.Neurosurg.2002,104,182–191。与许多其他免疫-介导的疾病一样，MS也在女性，特别是分娩年龄的女性中比在男性中更普遍。Orton等人,LancetNeurol.2006,5,932-936；Alonso等人,Neurology,2008,71,129-135；Debouverie,J.Neurol.Sci.2009,286,14-17；Ramagopalan等人,Neurology2009,73,602-605。识别了MS的四种主要的临床表型：复发缓解型MS(RR-MS)；原发进展型MS(PP-MS)；进展复发型MS(PR-MS)；和继发进展型MS(SP-MS)。Minagar,Scientifica2013,ArticleID249101,1-11。RR-MS是该该疾病的最普遍形式，也是具有最大性别不平衡的类型，特征在于明确定义的逐渐恶化的神经功能攻击，随后为部分或完全恢复期(症状缓解)。同上。目前治疗策略包括改变疾病进程、治疗恶化(也称为攻击、复发或突发(flare-ups))、控制症状、改善功能和安全性、及提供情感支持。迄今为止，MS仍然是不治之症，因此，MS患者通常需要终生治疗。Gawronski等人,Pharmacotherapy2010,30,916-927；Krieger,Mt.SinaiJ.Med.2011,78,192-206；Minagar,Scientifica2013,ArticleID249101,1-11。因此，存在明确且迫切需要开发治疗增殖性、炎症性、神经变性或免疫-介导的疾病例如MS的有效的治疗剂。专利技术简述本文提供式I的化合物∶或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中∶R1为氢或氘；R3和R5各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R4为(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a或–C(S)NR1bR1c；R6为C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(＝NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.16 US 62/337,2561.式I的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或多种互变异构体的混合物、或其同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：R1为氢或氘；R3和R5各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R4为(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a或–C(S)NR1bR1c；R6为C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；条件是所述化合物不为下述中的任一个：4,6-二甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-环丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-硫酮、6-环丙基-4-(二氟甲基-2-硫氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈和6-环丙基-4-(三氟甲基)-2-硫氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(＝NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；其中每个Qa独立地选自∶(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(＝NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。2.权利要求1的化合物，其中R6为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。3.权利要求1或2的化合物，其中R6为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。4.权利要求3的化合物，其中R6为单环C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。5.权利要求1或2的化合物，其中R6为C4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。6.权利要求5的化合物，其中R6为单环C4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R6为环己基，任选地被一个或多个取代基Q取代。8.权利要求1或2的化合物，其中R6为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。9.权利要求8的化合物，其中R6为单环C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。10.权利要求8的化合物，其中R6为苯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。11.权利要求1或2的化合物，其中R6为单环杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。12.权利要求11的化合物，其中R6为5-或6-元杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。13.权利要求1或2的化合物，其中R6为单环杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。14.权利要求13的化合物，其中R6为5-或6-元杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。15.权利要求1的化合物，其中R6为C1-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。16.权利要求1的化合物，其中R6为C5-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。17.权利要求15或16的化合物，其中R6为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。18.权利要求17的化合物，其中R6为三甲基戊基。19.权利要求17的化合物，其中R6为2,4,4-三甲基戊基。20.权利要求1至19中任一项的化合物，其中R4为(i)C1-6烷基、C3-10环烷基或C6-14芳基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(ii)–C(O)NR1bR1c。21.权利要求20的化合物，其中R4为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。22.权利要求21的化合物，其中R4为甲基或三氟甲基。23.权利要求20的化合物，其中R4为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。24.权利要求23的化合物，其中R4为单环C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。25.权利要求23的化合物，其中R4为苯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。26.权利要求20的化合物，其中R4为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。27.权利要求20的化合物，其中R4为–C(O)NR1bR1c。28.权利要求27的化合物，其中R4为–C(O)NHR1c。29.权利要求27的化合物，其中R4为–C(O)NH-C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。30.权利要求1至29中任一项的化合物，其中R1为氢。31.权利要求1至29中任一项的化合物，其中R1为氘。32.权利要求1至31中任一项的化合物，其中R3为氢或氘。33.权利要求1至32中任一项的化合物，其中R5为氢或氘。34.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自∶6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮；6...

【专利技术属性】
技术研发人员：利亚·丰，罗伯特·沙利文，凯尔·W·H·陈，弗兰克·默丘里奥，阿尔门·马努基安，萨姆·斯坎加，法布里齐奥·马斯特罗纳尔迪，
申请(专利权)人：拜欧赛里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US