取代的联芳基烷基酰胺制造技术

本文公开了取代的联芳基烷基酰胺化合物、合成取代的联芳基烷基酰胺化合物的方法以及用取代的联芳基烷基酰胺化合物治疗疾病和/或疾病状况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的联芳基烷基酰胺相关申请的引用本专利技术要求2011年10月17日提交的第61/548，076号美国专利申请的优先权，由此通过引用将其全部内容并入本文。领域本申请涉及化学、生物化学以及医学领域。更具体地，本文公开了取代的联芳基烷基酰胺化合物、包括一种或多种取代的联芳基烷基酰胺组合物的药物组合物以及其合成方法。本文公开了用取代的联芳基烷基酰胺化合物治疗疾病和/或疾病状况的方法。背景泛素-蛋白酶体系统(UPS)在许多细胞过程中发挥重要的作用。UPS影响了许多生物蛋白的稳定性、相互作用以及定位。诸如肿瘤性疾病、与年龄有关的疾病、神经性疾病、免疫性疾病以及传染性疾病的许多疾病可以扰乱UPS。因此，需要开发可有效调节UPS的化合物和组合物。概述本文所公开的某些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐。本文所公开的某些实施方案涉及包括一种或多种式(I)的化合物药物组合物。本文所公开的某些实施方案涉及具有式(II)的结构的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。本文所公开的某些实施方案涉及具有式(III)的结构的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。本文所公开的某些实施方案涉及具有式(IV)的结构的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。本文所公开的某些实施方案涉及具有式(V)的结构的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。本文所公开的某些实施方案涉及具有式(VI)的结构的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。本文所公开的某些实施方案涉及包括具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的结构的一种或多种的式(I)的化合物的药物组合物。本文所公开的某些实施方案涉及式(la)、式(lb)、式(Ic)或式(Id)的化合物或其药物可接受的盐、或者包括一种或多种式(la)、式(lb)、式(Ic)或式(Id)的化合物的药物组合物。本文所公开的某些实施方案涉及用于抑制对象中泛素-蛋白酶体系统的方法，其可以包括将式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物或其药物可接受的盐、或者包括一种或多种式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物的药物组合物以足以抑制对象中泛 素-蛋白酶体系统的治疗有效量施用于对象。在某些实施方案中，对象可以为人。本文所公开的某些实施方案涉及用于抑制对象中Cdc34的方法，其可以包括将式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和 / 或式(VI)的化合物或其药物可接受的盐、或者包括一种或多种式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物的药物组合物以足以抑制对象中Cdc34的治疗有效量施用于对象。在某些实施方案中，对象可以为人。在某些实施方案中，Cdc34可以为hCdc34。本文所公开的某些实施方案涉及用于抑制对象中细胞增殖的方法，其包括将式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和 / 或式(VI)的化合物或其药物可接受的盐、或者包括一种或多种式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物的药物组合物以足以抑制所述对象中细胞增殖的治疗有效量施用于对象。在某些实施方案中，对象可以为人。本文所公开的某些实施方案涉及用于改善选自肿瘤性疾病、神经性疾病、免疫性疾病以及传染性疾病的疾病状况的方法，其可以包括将式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物或其药物可接受的盐、或者包括一种或多种式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物的药物组合物以治疗有效量施用于遭受疾病状况的对象。在某些实施方案中，肿瘤性疾病可以为癌症。在某些实施方案中，对象可以为人。本文所公开的某些实施方案涉及用于鉴定候选治疗化合物的方法，其可以包括通过SCFskp2E3络合物确定式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物或其药物可接受的盐对p27Kipl泛素化的程度的有效量，由此，如果该化合物显著降低了泛素化的程度，则将该化合物鉴定为候选治疗化合物。本文所公开的某些实施方案涉及用于确定候选治疗化合物的作用的方法，其可以包括确定式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和 /或式(VI)的化合物或其药物可接受的盐对泛素链引发程度或泛素链长度的有效量，由此，如果该化合物显著降低了泛素链引发的程度或泛素链长度，则将该化合物鉴定为候选治疗化合物。附图简述图1示例说明了 SK-MEL_28(转移性黑色素瘤)细胞系的增殖试验的结果。分别以20 μ M和10 μ M的浓度测试了的化合物BI至化合物Β14。图2Α示例说明了 MDA-MB-468 (乳腺癌)细胞系的增殖试验的结果。分别以20 μ M和10 μ M的浓度测试了的化合物Β3、化合物Β5、化合物Β7、化合物Bll和化合物Β12。图2Β示例说明了使用Panc-1 (胰腺癌)细胞系的增殖试验的结果。分别以20 μ M和10 μ M的浓度测试了的化合物Β3、化合物Β5、化合物Β7、化合物Bll和化合物Β12。[0021 ] 图3示例说明了 MDA-MB-468-NFkB-Luc2p细胞系的TNF- α诱导的NFkB报告基因(reporter)试验结果。分别以20 μ M和5 μ M的浓度测试了的化合物BI至化合物Β14。优选实施方案详述定义本文所用的常见有机化学缩略语定义如下:Ac乙酰基Ac2O乙酸酐aq.水性的Bn苄基Bz苯甲酰基 BOC或Boc 叔丁氧基羰基Bu正丁基cat.催化剂Cbz节氧擬基(carbobenzyloxy)CDI1，I，-羰基二咪唑V摄氏温度DBUI, 8- 二氮杂双环[5.4.0] ^^一 _7_ 烯DCE1,2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DIEA二异丙基乙胺(DHQ)2PHAL 氢化奎宁 1，4_ (2，3_ 二氮杂萘)二醚(HydroquinidineI, 4-phthalazinediyl diether)DMA二甲基乙酰胺DME二甲氧基乙烷DMFN, N’ - 二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜DPPA叠氮磷酸二苯酯ee%对映异构体过量Et乙基EtOAc或EA 乙酸乙酯g克 h或hr小时HATU2-(1Η-7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲六氟磷酸酯HOBTN-羟基苯并三氮唑iPr异丙基LCMS液相色谱质谱联用LDA二异丙基氨基锂LiHMDS双(三甲基硅基)氨基锂m 或 min分钟mCPBA间氯过氧苯甲酸MeOH甲醇MeCN乙腈mL毫升MTBE甲基叔丁基醚NH4OAc乙酸铵NMO本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药物可接受的盐：其中：n选自0、1、2、3、4和5；各个R1独立地选自卤素、氰基和叠氮基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为‑CH‑或‑N‑；R2选自任意取代的(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基、任意取代的C6‑10芳基、任意取代的C5‑10杂芳基、任意取代的(芳氧基)C1‑6烷基、任意取代的C3‑7杂环基、任意取代的C3‑7环烷基、任意取代的卤代烷基和任意取代的氨基烷基；R3为氢或‑OH；R4选自任意取代的C3‑6环烷基、任意取代的C3‑6杂环基、任意取代的C6‑10芳基、任意取代的C5‑10杂芳基、和或者R3和R4一起形成任意取代的C3‑6杂环基环；R5为氢或‑OH；R6选自‑OH、‑NHR7、任意取代的C1‑6烷基、任意取代的C1‑6烷氧基、任意取代的C6‑10芳基、任意取代的C5‑10杂芳基、任意取代的芳氧基和任意取代的芳基烷氧基；R7为氢或任意取代的C1‑6烷基；t选自0、1、2、3、4和5；条件是如果n为2，R1都为氯，R2为甲氧基甲基，R3为‑OH，R4为‑CH(OH)CH2OH或R5为‑OH并且R6为‑OH、‑NHR7或甲氧基；则Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为‑N‑；条件是如果n为2，R1都为氯，R2为甲氧基甲基或苯基，R3为氢，R4为R5为氢并且R6为‑OH；则Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为‑N‑；条件是如果n为2，R1都为氯，R2为甲氧基甲基，并且R3和R4一起形成任意取代的杂环基环；则Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个是‑N‑；条件是如果n为2，R1都为氯，R2为甲氧基甲基，R3为‑OH，R4为R5为‑OH，则R6不能为‑OH、‑NH(CH2)3OCH3或‑NH(CH2)3N(CH3)2；条件是如果n为2，R1都为氯，R2为甲氧基甲基，R3为‑OH，R4为R5为‑OH，R6为甲氧基，则所述化合物不能为...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.17 US 61/548,0761.式(I)的化合物或其药物可接受的盐: 2.如权利要求1所述的化合物，其中η选自1、2、3、4和5。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中η为I或2。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中η为2。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中各个R1为卤素。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中各个R1为氯、氟或溴。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中各个R1为氯。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z1和Z2各自为-CH-。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Z3和Z4各自为-CH-。10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Z3和Z4各自为-N-。11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Z3为-CH，并且Z4为-N-。12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中各个Z3为-N-，并且Z4为-CH-。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为(Cu烷氧基)CV6烷基。14.如权利要求13所述的化合物，其中R2为甲氧基甲基或乙氧基甲基。15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为(芳氧基)C^6烷基。16.如权利要求15所述的化合物，其中R2为苯氧基甲基。17.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为C3_7杂环基。18.如权利要求17所述的化合物，其中R2选自任意取代的四氢呋喃基或任意取代的吡咯烷基。19.如权利要求18所述的化合物，其中所述吡咯烷基中的氮原子由叔丁氧基羰基(Boc)保护基保护。20.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为C3_7环烷基。21.如权利要求20所述的化合物，其中R2为环戊基。22.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为卤代烷基。23.如权利要求22所述的化合物，其中R2选自-CH2CU-CH2Br、-CH2CH2CU-CH2CH2Br、-CH(Cl)CH3 和-CH(Br) CH3。24.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为任意取代的氨基烷基。25.如权利要求24所述的化合物，其中R2选自-CH2NH2、-CH2NH(Boc)、-CH (NH2) CH3和-CH(Boc-NH) CH3。26.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为C6_1(l芳基。27.如权利要求26所述的化合物，其中R2为苯基。28.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为C5_1(l杂芳基。29.如权利要求28所述的化合物，其中R2为呋喃基。30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R3为-OH。31.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R3为氢。32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4为C3_6环烷基。33.如权利要求32所述的化合物，其中R4为环己基。34.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4为C3_6杂环基。35.如权利要求34所述的化合物，其中R4为1，4-二噁烷-2-酮_3_基。36.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4为C6_1(l芳基。37.如权利要求36所述的化合物，其中R4为苯基。38.如权利要求36所述的化合物，其中R4为苯酚-2-基。39.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4为C5_1(l杂芳基。40.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4为 41.如权利要求40所述的化合物，其中R5为氢。42.如权利要求40所述的化合物，其中R5为-0Η。43.如权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中R6选自-0Η、任意取代的C^6烷氧基和任意取代的芳基烷氧基。44.如权利要求43所述的化合物，其中R6选自-OH、-OCH2Ph和_0CH2CH3。45.如权利要求44所述的化合物，其中R6为-0CH2CH3。46.如权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中R6为取代的Cu烷基。47.如权利要求46所述的化合物，其中Cu烷基被选自卤素、-OH、-C00H、-NR8R9Xp6烷氧基和c5_1(l杂芳基的一种或多种基团所取代；其中R8和R9各自独立地为氢或Cu烷基。48.如权利要求47所述的化合物，其中Cu烷基被-COOH或C5_1(l杂芳基所取代。49.如权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中R6为C6_1(l芳基。50.如权利要求49所述的化合物，其中R6为苯基。51.如权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中R6为-NHR7。52.如权利要求51所述的化合物，其中R7为任意取代的Cu烷基。53.如权利要求52所述的化合物，其中Cu烷基被选自C^6烷氧基和-NR8R9的一种或多种基团所取代；其中R8和R9各自独立地为氢或Cu烷基。54.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R3和R4—起形成任意取代的C3_6杂环基环。55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(II)的结构，或其药物可接受的盐: 56.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(III)的结构，或其药物可接受的盐: 57.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(IV)的结构，或其药物可接受的盐: 58.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(V)的结构，或其药物可接受的盐: 59.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(VI)的结构，或其药物可接受的盐: 60.如权利要求1至31、40至53或55至59中任一项所述的化合物，其中R4为: 61.如权利要求1至31、40至53或者55至59中任一项所述的化合物，其中R4为: 62.如权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有选自如下的结构: 63.如权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有选自如下的结构: 64.式(la)、式(lb)、式(Ic)或式(Id)的化合物或其药物可接受的盐: 65.如权利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构。66.如权利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)的结构。67.如权利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)的结构。68.如权利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id)的结构。69.如权利要求64或权利要求67所述的化合物，其中: 如果η为2 ; R1都为氯； R2为甲氧基甲基； 70.如权利要求64至68中任一项所述的化合物，其中: 如果η为2 ; R1都为氯； R2为甲氧基甲基或苯基； R3为氢； 71.如权利要求64、65或67所述的化合物，其中: 如果η为2 ; R1都为氯； R2为甲氧基甲基；并且 R3和R4 —起形成任意取代的杂环基环； 则Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为-N-。72.如权利要求64至68中任一项所述的化合物，其中η选自1、2、3、4和5。73.如权利要求72所述的 化合物，其中η为I或2。74.如权利要求72所述的化合物，其中η为2。75.如权利要求64至74中任一项所述的化合物，其中各个R1为卤素。76.如权利要求75所述的化合物，其中各个R1为氯、氟或溴。77.如权利要求75所述的化合物，其中各个R1为氯。78.如权利要求64至77中任一项所述的化合物，其中Z1和Z2各自为-CH-。79.如权利要求64至77中任一项所述的化合物，其中Z3和Z4各自为-CH-。80.如权利要求64至77中任一项所述的化合物，其中Z3和Z4各自为-N-。81.如权利要求64至77中任一项所述的化合物，其中各个Z3为-CH-，并且Z4为-N-。82.如权利要求64至77中任一项所述的化合物，其中各个Z3为-N-，并且Z4为-CH-。83.如权利要求64至82中任一项所述的化合物，其中R2为((^6烷氧基)C1^6烷基。84.如权利要求83所述的化合物，其中R2为甲氧基甲基或乙氧基甲基。85.如权利要求64至82中任一项所述的化合物，其中R2为C6_1(l芳基。86.如权利要求85所述的化合物，其中R2为苯基。87.如权利要求64至82中任一项所述的化合物，其中R2为C5_1(l杂芳基。88.如权利要求82所述的化合物，其中R2为呋喃基。89.如权利要求64至82中任一项所述的化合物，其中R2为(芳氧基)C1^6烷基。90.如权利要求89所述的化合物，其中R2为苯氧基甲基。91.如权利要求64至82中任一项所述的化合物，其中R2为C3_7杂环基。92.如权利要求91所述的化合物，其中R2选自任意取代的四氢呋喃基或任意取代的吡咯烷基。93.如权利要求92所述的化合物，其中所述吡咯烷基中的氮原子被叔丁氧基羰基(Boc)保护基所保护。94.如权利要求64至82中任一项所述的化合物，其中R2为C3_7环烷基。95.如权利要求94所述的化合物，其中R2为环戊基。96.如权利要求64至82中任一项所述的化合物，其中R2为卤代烷基。97.如权利要求96所述的化合物，其中R2选自-CH2CU-CH2Br、-CH2CH2CU-CH2CH2Br、-CH(Cl)CH3 和-CH(Br) CH3。98.如权利要求64至82中任一项所述的化合物，其中R2为任意取代的氨基烷基。99.如权利要求98所述的化合物，其中R2选自-CH2NH2、-CH2NH(Boc)、-CH (NH2) CH3和-CH(Boc-NH) CH3。100.如权利要求64至99中任一项所述的化合物，其中R3为氢。101.如权利要求64至99中任一项所述的化合物，其中R3为-OH。102.如权利要求64至101中任一项所述的化合物，其中R4为C3_6环烷基。103.如权利要求102所述的化合物，其中R4为环己基。104.如权利要求64至101中任一项所述的化合物，其中R4为C3_6杂环基。105.如权利要求104所述的化合物，其中R4为1，4-二噁烷-2-酮_3_基。106.如权利要求64至101中任一项所述的化合物，其中R4为C6_1(l芳基。107.如权利要求106所述的化合物，其中R4为苯基。108.如权利要求106所述的化合物，其中R4为苯酚-2-基。109.如权利要求64至101中任一项所述的化合物，其中R4为C5_1(l杂芳基。110.如权利要求64至101中任一项所述的化合物，其中R4为 111.如权利要求110所述的化合物，其中R5为氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯尔·W·H·陈，弗兰克·默丘里奥，大卫·I·斯特灵，
申请(专利权)人：拜欧赛里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US