双环化合物和使用方法技术

本发明专利技术提供了调节蛋白质功能，具体而言调节磷酸二酯酶4(PDE4)的通式(I)和通式(II)化合物。本发明专利技术提供了治疗、改善和/或预防与PDE4相关的疾病、病症和病况的方法。还提供了包括通式(I)和通式(II)与其他炎症介质的组合的组合物。

Bicyclic compounds and methods of use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环化合物和使用方法专利技术背景
提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断与磷酸二酯酶4(PDE4)功能障碍相关的疾病、病症或病况的方法。相关技术的描述异常的蛋白质功能和/或蛋白质不平衡为许多疾病状态的标志。举例而言，免疫系统的运作通过促炎性和抗炎性介质或细胞因子的活性精细地平衡。一些细胞因子促进炎症(促炎性细胞因子)，而其他细胞因子抑制促炎性细胞因子的活性(抗炎性细胞因子)。举例而言，IL-4、IL-10和IL-13为B淋巴细胞的强力活化剂，且也充当抗炎剂。它们借助于其抑制诸如IL-1、TNF和趋化因子的促炎性细胞因子的基因的能力而作为抗炎性细胞因子。这些介质的不受调控的活性可导致产生严重的炎性状态。举例而言，当免疫系统细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)对于“自身”变得敏感时出现自体免疫疾病。淋巴细胞以及巨噬细胞通常在此系统中处于控制之下。然而，响应于仍无法解释的触发物可发生该系统对身体自身组织的错误引导。一种假定为淋巴细胞识别模拟“自身”的抗原并且发生免疫系统的不同组分的活化的级联，最终导致组织破坏。还已假设遗传易感性造成自体免疫病症。举例而言，磷酸二酯酶4(PDE4)经由环腺苷一磷酸(cAMP)的降解而部分地参与炎性细胞的细胞因子产生、血管生成和诸如角质细胞的其他细胞类型的功能特性。cAMP为重要的第二信使，其调节炎性反应。因此，PDE4的抑制剂可阻断若干促炎性细胞因子和趋化因子的合成，诸如多种细胞类型中的肿瘤坏死因子α、白介素23、CXCL9和CXCL10；且可干扰白三烯B4、诱导型一氧化氮合成酶和基质金属蛋白酶的产生。此干扰减少某些炎性过程，诸如银屑病和其他炎性疾病和/或自体免疫疾病中的树突状细胞浸润、表皮皮肤增厚和关节破坏，所述其他炎性疾病和/或自体免疫疾病例如关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病(Behcet'sdisease)、炎性肠病(例如，克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)、银屑病、特应性皮炎和接触性皮炎。银屑病为由促炎性细胞因子、干扰素γ(IFN-γ)和TNF-α引起的自体免疫皮肤疾病。银屑病性免疫反应涉及单核细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞和T细胞，其都造成异常的角质细胞增殖。PDE4抑制可减少多种介质的产生，所述介质包括来自PBMC的TNF-α、IFN-γ、CXCL9(IFN-γ诱导的单核因子，或MIG)、CXCL10(10kDa的IFN-γ诱导型蛋白质，或IP-10)、IL-2、IL-12、IL-23、巨噬细胞炎性蛋白-1-α(MIP-1α)、单核细胞趋化蛋白-1和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。因此，需要小分子PDE4抑制剂。专利技术概述已发现本申请中公开的化合物发挥令人惊讶的且意料不到的生物作用。特别地，本申请中公开的化合物可减少炎症、细胞cAMP水平且抑制PDE4。一些实施方案提供通式(I)化合物、通式(II)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，在一些实施方案中，X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO。在一些实施方案中，Y为H、氘、卤素或任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。在一些实施方案中，R8为氢或氘。在一些实施方案中，R8为氢。在其他实施方案中，R8为氘。在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C6烷基时，R4和R5中的至少一个为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。在一些实施方案中，当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基。在一些实施方案中，当R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基时，R2为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R2、R4和R5并非都为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为羟基、-NH2、-NHR1A或-NR1AR1B，且R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基，或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。在一些实施方案中，当C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3元至10元杂环基或5元至10元杂芳基被取代时，取代的取代基独立地选自氘、氧代、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的5元至10元杂芳基、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)NRBRC、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRBRC、-OS(O)RA、-OS(O)2RA、-OS(O)NRBRC、-OS(O)2NRBRC、-NRBRC、-NRAC(O)RA、-NRAC(O)ORA、-NRAC(O)NRBRC、-NRAS(O)RA、-NRAS(O)2RA、-NRAS(O)NRBRC、-NRAS(O)2NRBRC、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)NRBRC和-S(O)2NRBRC。...

【技术保护点】
1.通式(I)化合物、通式(II)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170613 US 62/519,0031.通式(I)化合物、通式(II)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐，



其中：
Y为H、氘、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO；
R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、-N[C(O)R1A][C(O)R1C]、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；
R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；或
R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基。


2.如权利要求1所述的通式(I)化合物或通式(II)化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，



其中：
Y为H、氘、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
X和X1各自独立地为CH2、C＝O、SO、SO2或CH2CO；
R1为H、氘、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C1-C6烃氧基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、-NHC(O)R1C、-NR1AC(O)R1C、-NHSO2R1C、-NR1ASO2R1C、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R1A、R1B和R1C独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R2为羟基、-NH2、-NHR1A、-NR1AR1B、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5元至10元杂芳基；
R3、R6和R7独立地选自氢、氘、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；
R4和R5独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；或
R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
当R2为任选取代的C1-C4烷基或NH(C1-C6烷基)时，R4和R5中的至少一个为任选取代的环丙基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基，或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5元或6元杂环基；
其中，当C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3元至10元杂环基或5元至10元杂芳基被取代时，取代的取代基独立地选自氘、氧代、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的5元至10元杂芳基、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)NRBRC、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRBRC、-OS(O)RA、-OS(O)2RA、-OS(O)NRBRC、-OS(O)2NRBRC、-NRBRC、-NRAC(O)RA、-NRAC(O)ORA、-NRAC(O)NRBRC、-NRAS(O)RA、-NRAS(O)2RA、-NRAS(O)NRBRC、-NRAS(O)2NRBRC、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)NRBRC和-S(O)2NRBRC；以及
各RA、RB和RC独立地选自氢、氘、未取代的C1-C6烷基、未取代的C2-C6烯基、未取代的C3-C6环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·沙利文，保罗·E·尔德曼，爱德华多·托雷斯，利亚·丰，凯尔·W·H·陈，弗兰克·默丘里奥，
申请(专利权)人：拜欧赛里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US