靶向蛋白质的噻吩并吡咯衍生物、组合物、方法及其用途技术

本发明专利技术提供调节蛋白质功能以恢复蛋白质内稳态的化合物，该蛋白质功能包括细胞因子、CK1α、GSPT1、aiolos和/或ikaros活性，和细胞‑细胞黏附。本发明专利技术提供调节蛋白质介导的疾病(诸如细胞因子介导的疾病、病症、病况或反应)的方法。提供包含与其他细胞因子和炎症介质组合的组合物。提供治疗、改善或预防与蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，诸如与细胞因子相关的疾病、病症和病况，其包括炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s disease)和癌症。

Thiophenopyrrole derivatives, compositions, methods and applications targeting proteins

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向蛋白质的噻吩并吡咯衍生物、组合物、方法及其用途专利
提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断与蛋白质功能障碍相关的疾病、病症或病况的方法。相关技术描述异常蛋白质功能和/或蛋白质不平衡为许多疾病状态的标志。例如，通过促炎性和抗炎性介质或细胞因子的活性精细地平衡免疫系统的功能。一些细胞因子促进炎症(促炎性细胞因子)，然而其他细胞因子抑制促炎性细胞因子的活性(抗炎性细胞因子)。例如，IL-4、IL-10和IL-13为B淋巴细胞的强效活化剂，并且也充当抗炎剂。其凭借其抑制促炎性细胞因子(诸如IL-1、TNF和趋化因子)的基因的能力而为抗炎性细胞因子。这些介质的未调节的活性可导致严重的炎性病况的发展。例如，当免疫系统细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)变得对“自身”敏化时，自身免疫性疾病产生。淋巴细胞以及巨噬细胞通常在此系统的控制下。然而，响应于仍然无法解释的触发，可发生该系统对身体自身组织的指示错误。一个假设为淋巴细胞识别模仿“自身”的抗原并发生免疫系统的不同组分的活化级联，最终导致组织破坏。还已假定遗传预先倾向性为自身免疫性病症的原因。肿瘤坏死因子-α(TNF-α或TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)为促炎性细胞因子，其介导与感染原和其他细胞应激相关的炎性反应。据信此类细胞因子的过度产生构成许多炎性疾病进展的基础，所述疾病尤其包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩氏病、炎性肠病、多发性硬化、内毒素休克、骨质疏松症、阿尔兹海默氏病、充血性心脏衰竭和银屑病。最近的来自临床试验的数据支持使用细胞因子的蛋白质拮抗剂(例如，可溶性TNF-α受体融合蛋白质(依那西普(etanercept))或单克隆TNF-α抗体(英夫利昔单抗(infliximab)))来治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、青少年慢性关节炎和银屑病性关节炎。因此，在这些病况中，减少促炎性细胞因子(诸如TNF-α和白细胞介素-1(IL-I))已变成潜在药物干预的可接受的治疗途径。此外，IL-2现经FDA批准用于治疗肾癌和黑素瘤患者，利用IL-2实现长达148个月的持久的完全缓解。然而，IL-2在血清中的短暂半衰期需要注射大量IL-2以达成治疗水平。已作出许多尝试以最小化全身性IL-2治疗的副作用，例如，将IL-2直接引入肿瘤中，尽管这使治疗复杂化且大部分未成功。由于各种原因，细胞因子的局部递送相较于全身递送是吸引人的。其利用已进化为以旁分泌或自分泌方式局部起作用的细胞因子的自然生物学。局部表达也戏剧性地使细胞因子的全身递送的许多副作用最小化。因此，增加IL-2的局部表达的化合物和方法将比高剂量IL-2治疗更好地耐受，其将扩展增加IL-2的策略的治疗实用性。其他靶标包括参与凋亡和细胞存活的若干候选基因，其包括翻译终止因子GSPT1(eRF3a)、酪蛋白激酶1α(CK1α)和锌指转录因子aiolos、helios和ikaros。Aiolos、helios和ikaros为转录因子，其表达受淋巴系统限制。例如，aiolos与Bcl-2启动子结合，且也与Bcl-2和Bcl-XL蛋白质相互作用以促进细胞存活。aiolos表达的上调(例如)可减少经HIV-1感染的细胞的凋亡。同样地，aiolos在肺癌和乳腺癌中的表达预示着显著减少的患者存活。Aiolos减少一大组粘附相关基因的表达，破坏细胞-细胞和细胞-基质相互作用，促进转移。Aiolos也可作为某些转移性上皮癌中的淋巴细胞模拟的表观遗传驱动器起作用。类似地，异常的ikaros和helios表达可促进Bcl-XL表达，驱动血液系统恶性肿瘤的发展。因此，aiolos、ikaros和/或helios的下调可减少或消除转移。GSPT1介导终止密码子识别并促进新生肽自核糖体释放，并也参与若干其他关键的细胞过程，诸如细胞周期调节、细胞骨架组织和凋亡。因此，降低的GSPT1水平可损害细胞增殖的控制并促进细胞迁移和瘢痕形成。的确，GSPT1牵涉若干不同癌症类型(包括乳腺癌、肝细胞癌、胃癌和前列腺癌)的致瘤驱动。参见，例如，Brito等人，Carcinogenesis，第26卷，第12期，第2046至2049页(2005)；Brito等人，Canc.Geneti.Cytogen.，第195卷，第132至142页(2009)；Tavassoli等人，Med.Oncol.，第29卷，第1581至1585页(2011)；Wright和Lange,Rev.Urol.，第9卷，第4期，第207至213页(2007)；Hoshino等人，Apoptosis，第17卷，第1287至1299页(2012)；Liu等人，PLOSOne，第9卷，第1期，e86371(2014)；和Jean-Jean等人，Mol.Cell.Bio.，第17卷，第16期，第5619至5629页(2007)。GSPT1也有助于中枢神经系统(CNS)损伤后的胶质瘢痕形成和星形胶质细胞聚集。参见，例如，Ishii等人，J.Biol.Chem.，第292卷，第4期，第1240至1250页(2017)。酪蛋白激酶1α(CK1α)为β-连环蛋白-降解复合物的组分和Wnt信号通路的关键调节子，并且其消融诱导Wnt和p53二者活化。Schittek和Sinnberg,Mol.Cancer.2014,13,231；Cheong和Virshup,J.Biochem.CellBiol.2011,43,465-469；Elyada等人，Nature2011,470,409-413。CK1α使β-连环蛋白磷酸化，该β-连环蛋白随后进一步被GSK-3β磷酸化。这使β-连环蛋白不稳定并标记蛋白质用于泛素化和蛋白酶体降解。因此，CK1α作为Wnt路径的分子开关起作用。Amit等人，GenesDev.2002,16,1066-1076。CK1α对于胚胎发生至关重要并在组织发育和对DNA损伤的响应中起着重要作用，至少部分与p53配位。Elyada等人，Nature2011,470,409-413；Schneider等人，CancerCell2014,26,509-520。Levine和Oren,Nat.Rev.Cancer2009,9,749-758。的确，CK1α也使p53磷酸化，其抑制与MDM2结合(p53抑制剂)并且使p53与转录机器(transcriptionalmachinery)的结合相互作用稳定。Huart等人，J.Biol.Chem.2009,284,32384-32394。因此，抑制CK1α活性会增加p53的细胞水平。这对于皮肤癌是特别重要的，皮肤癌自从1980年起比组合的所有其他类型癌症使更多人丧生。Stern,ArchDermatol.2010,146,279-282。在皮肤中，p53也经由p53/POMC/α-MSH/MC1R/MITF皮肤晒黑途径和通过DNA修复/细胞周期停滞/凋亡途径充当对抗UV损伤的中心角色。Cui等人，Cell2007,128,853-864；Ogmundsdottir和Steingrimsson,Pigment.CellMelanomaRes.2014,27,154-155。UV辐射可通本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(II)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.21 US 62/437,400;2017.04.14 US 62/485,563;1.通式(II)化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：Q1、Q2和Q3各自独立地为CR1、CR2或-S-，且Q1、Q2和Q3中的至少一个为CR1或CR2；各个独立地选自碳-碳单键、碳-碳双键和碳-硫单键；R1和R2各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的脲、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、或L-Y；其中当R1或R2中的一个为时，R1或R2中的另一个不为L-Y；R5为H、氘、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基；X为C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O或C＝S；X1选自H、氘、卤素和任选取代的C1-C6烷基；X2选自(CH2)a、(CD2)a、(CF2)a、C＝O、NH、N-(任选取代的C1-C6烷基)和[(CH2)p-O-(CH2)q]r；X3选自O、NH和S；a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；n为1、2或3；m为1、2、3、4或5；p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；r为0、1、2、3或4；Qa和Qb各自独立地为C＝O或C＝S；其中当n为2时，则Q3为-S-，或当n为2时，则R1为取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的脲或L-Y；L为–Z1-(R6-O-R6)t-Z2–；–Z1(R6-NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-S-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝O)NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝S)NH-R6)t-Z2–；或–Z1-(R6-R7-R6)t-Z2–；各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8；Z1和Z2各自独立地为–CH2–；–O–；–S–；S＝O；–SO2–；C＝O；–CO2–；–NH–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–NH-SO2–；–SO2-NH–；–R6CH2–；–R6O–；–R6S–；–R6-S＝O；–R6SO2–；–R6-C＝O；–R6CO2–；–R6NH–；–R6NH(CO)–；–R6(CO)NH–；–R6NH-SO2–；–R6SO2-NH–；–CH2R6–；–OR6–；–SR6–；–S＝O-R6；–SO2R6–；–C＝O-R6；–CO2R6–；–NHR6–；–NH(CO)R6–；–(CO)NHR6–；–NH-SO2R6–；或–SO2-NHR6–；各个R6不存在或独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、3至10-元杂环基或5至10-元杂芳基；R7为任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基或任选取代的5至10-元杂芳基；R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的C1-C10烷基、R8A和R8B；R8A选自羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰氨基、任选取代的N-磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6卤代烃氧基、任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)；R8B为Y1；Y和Y1独立地选自其中Y被衍生化以连接至L，并且Y1被衍生化以连接至X2。2.通式(II)化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：Q1、Q2和Q3各自独立地为CR1、CR2或–S–，且Q1、Q2和Q3中的至少一个为CR1或CR2；各个独立地选自碳-碳双键和碳-碳单键；R1和R2各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、或L-Y；其中当R1或R2中的一个为时，R1或R2中的另一个不为L-Y；R5为H、氘、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基；X为C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O或C＝S；当Q3为–S–时，X为C(R5)2、CH(R5)或CH2；X1选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基和任选取代的5至10-元杂芳基；X2选自(CH2)a、(CD2)a、C＝O、NH、N-(任选取代的C1-C6烷基)和[(CH2)p-O-(CH2)q]r；X3选自O和S；a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；n为1、2或3；m为1、2、3、4或5；p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；r为0、1、2、3或4；Qa和Qb独立地为C＝O或C＝S；其中当n为2时，则Q3为–S–，或者当n为2时、则R1为取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或L-Y；L为–Z1-(R6-O-R6)t-Z2–；–Z1(R6-NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-S-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(C＝O)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-S-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-O-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2–；或–Z1-(R6-R7-R6)t-Z2–；各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8；Z1和Z2独立地为–CH2–；–O–；–S–；S＝O；–SO2–；C＝O；–CO2–；–NH–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–NH-SO2–；–SO2-NH–；–R6CH2–；–R6O–；–R6S–；–R6-S＝O；–R6SO2–；–R6-C＝O；–R6CO2–；–R6NH–；–R6NH(CO)–；–R6(CO)NH–；–R6NH-SO2–；–R6SO2-NH–；–CH2R6–；–OR6–；–SR6–；–S＝O-R6；–SO2R6–；–C＝O-R6；–CO2R6–；–NHR6–；–NH(CO)R6–；–(CO)NHR6–；–NH-SO2R6–；或–SO2-NHR6–；各个R6不存在或独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、3至10-元杂环基或5至10-元杂芳基；R7为任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基或任选取代的5至10-元杂芳基；R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的3至10-元杂环基和任选取代的C1-C10烷基；Y为其中Y被衍生化以连接至L。3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述通式(II)化合物选自通式(IIa)化合物通式(IIb)化合物和通式(IIc)化合物或上述的任一个的药学上可接受的盐。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述通式(II)化合物为通式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述通式(II)化合物为通式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述通式(II)化合物为通式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Qa为C＝O并且Qb为C＝O或C＝S。8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Qa为C＝O并且Qb为C＝O。9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Qa为C＝S并且Qb为C＝O。10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Qa为C＝S并且Qb为C＝S。11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中n为1。12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中n为2。13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中n为3。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R5为H。15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X为CH2。16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X为C＝O。17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X1选自H、氘和氟。18.如权利要求中任一项所述的化合物1-16，其中X1为未取代的C1-C3烷基。19.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述通式(II...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯尔·W·H·陈，保罗·E·尔德曼，利亚·丰，弗兰克·默丘里奥，罗伯特·沙利文，爱德华多·托雷斯，
申请(专利权)人：拜欧赛里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US