一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物及其合成方法和其在制备治疗癌症药物中的应用。本发明专利技术的FGFR抑制剂的杂环化合物或其药学上可接受的盐具有高效的FGFR抑制作用，用其制备获得的药物组合物抗癌效果好、适用范围广。

A Heterocyclic Compound as an Inhibitor of Fibroblast Growth Factor R and Its Synthesis and Application

【技术实现步骤摘要】
一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及有机合成
，具体地说，是关于一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptors,FGFR)家族属于受体酪氨酸蛋白激酶(RTKs)，包括四种受体亚型(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，其为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞质部分所组成的糖蛋白。在成纤维细胞生产因子(FGF)刺激下，FGFR发生二聚作用，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活在FGF信号转导通路中，成纤维细胞生长因子与FGFR受体结合后，诱导FGFR二聚化并磷酸化FGFR胞质内结构端的酪氨酸，激活下游FRS2-Ras-MAPK、PLCγ以及PI3K-AKT/PKB信号通路。生理状态下，FGFR信号通路参与调节胚胎发育、细胞增殖和迁移、新生血管生成等多个过程(Cytokine&GrowthFactorReviews16(2005)233-247)。研究发现FGFR突变激活或高表达与人类肿瘤的发生发展密切相关。细胞中的FGFR激活突变或过表达可导致FGFR信号通路的持续性和过度激活，使细胞获得过度增殖、凋亡逃避等致癌性的功能。同时，研究发现在人体多种癌细胞中出现FGFR异常表达，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、子宫瘤、恶性胶质瘤、膀胱癌、肝癌，实体瘤等(CancerDiscovery.2013；3(3):264-279；AnnalsofOncology.2014；25:552-563)。因此FGFR被公认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点，是目前药物研发最热门靶点之一。目前，国内外对FGFR抑制剂的研发处于临床试验阶段，因此提供一种有效全新结构的FGFR抑制剂将为癌症的治疗找到新的方向和启示。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的第二个目的是提供一种所述杂环化合物或其药学上可接受的盐的合成方法。本专利技术的第三个目的是提供一种所述杂环化合物或其药学上可接受的盐用作制备治疗癌症的药物组合物的应用。基于以上目的，本专利技术的第一个方面，提供一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环化合物或其药学上可接受的盐的结构通式如式I所示，或者如式II所示；或者如式III所示；或者如式IV所示，或者如式V所示：其中，选自基团中的一种，Re独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者，两个Re和与Re相连的碳原子形成3-6元碳环或杂环，在这个杂环中，一个或多个原子被下列基团中的一个或多个所取代：氧、硫、NH或NRz的杂原子，Rz为C1-6烷基；环C为5-10元芳环或5-12元杂环；R1、R2、R3和R4为卤素、氰基、C1-6烷基氧基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-6烷基胺基羰基、Rz2胺基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基胺基、氨基磺酰基胺基、氨基羰基胺基、C1-6烷基胺基羰基胺基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基胺基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基羰基、C1-6杂原子烷基；或者，R1、R2、R3和R4分别和邻近的基团形成5-12元碳环或5-12元杂环，在这个杂环中，一个或多个原子被下列基团中的一个或多个所取代：氧，硫，NH或NRz的杂原子；或者，R1、R2、R3和R4分别由0-5个R9取代，所述R9选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧、胺基、氰基、环烷基或杂环烷基，Rz为C1-6烷基；Y是NH、NRz、O、S、和CH2或为一个连接环A的化学键，Rz为C1-6烷基；T是或者，T为一个连接环B和环C的化学键；环A代表一个单环或双环，优选为一个五元碳环、六元碳环或杂环；Rb为-L2-NRcRd或-L2-RING，RING为一个单环或双环，优选为一个五元或六元环，更优选为一个五元或六元碳环或杂环，所述碳环或杂环被下面任意一基团所取代：卤素、羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基、C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮、硝基或C1-7脂链，所述C1-7脂链被一个或多个卤素所述取代和/或被下述的一个或多个功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基，C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基被至少一个杂原子上由一个或多个C1-7脂链基团取代；L2是一个键或一个选自下面的连接：-O-、-S-、环丙基和-NRa-；或是一个C1-C7脂链，这个脂链可以由上述连接在中间插入或在一端或两端终止；Ra独立地为氢；Rc和Rd独立地为氢；C1-C7脂链，所述C1-C7脂链被一个或多个卤素所取代，或者被一个五元杂环、六元杂环或碳环所取代，和/或被下面的一个或两个功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基、C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基被至少一个杂原子上的一个或多个C1-7脂链基团取代；或者，Rc和Rd和Rc、Rd邻近的氮可以随意形成一个五元环或六元环，所述五元环或六元环被取代，所述五元环或六元环被取代是指相互独立的被0，1，2，3，4或5个下述的取代基所取代：卤素、羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基、C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮、硝基或C1-C7脂链，所述C1-C7脂链被一个或多个卤素和/或一个或两个下述的功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基、C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基和氨基羰基在至少一个杂原子上被一个或多个C1-C7脂链取代(例如，一个环可以被一个烷基氧基取代，例如甲氧基，乙氧基)；环A一般是六元碳环或杂环，优选为苯基、吡啶、嘧啶、环己基、环己烯基；更有选为苯环；环A是一个五元碳环、杂环或吡啶环、嘧啶环；Wa选自：O、S、NH、NC1-6烷基；Wb为CH或N；m是0，1，2，3，4或5；整数m优选的为1；当m大于1时，所有的Rb基团为卤素、甲基、三氟甲基、羟基或氨基，所述卤素主要是F和Cl，或者，除了一个Rb基团之外，所有其它的Rb基团为卤素、甲基、三氟甲基、羟基或氨基，所述卤素主要是F和Cl；或者，一个Rb基团为-L2-NRcRd或-L2-RING，其它的Rb则被下述的取代基所取代：卤素(主要是F和Cl)、低端本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环化合物或其药学上可接受的盐的结构通式如式I所示，或者如式II所示；或者如式III所示；或者如式IV所示，或者如式V所示：

【技术特征摘要】
1.一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环化合物或其药学上可接受的盐的结构通式如式I所示，或者如式II所示；或者如式III所示；或者如式IV所示，或者如式V所示：其中，选自基团中的一种，Re独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者，两个Re和与Re相连的碳原子形成3-6元碳环或杂环，在这个杂环中，一个或多个原子被下列基团中的一个或多个所取代：氧、硫、NH或NRz的杂原子，Rz是C1-6烷基；环C为5-10元芳环或5-12元杂环；R1、R2、R3和R4为卤素、氰基、C1-6烷基氧基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-6烷基胺基羰基、Rz2胺基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基胺基、氨基磺酰基胺基、氨基羰基胺基、C1-6烷基胺基羰基胺基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基胺基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基羰基、C1-6杂原子烷基；或者，R1、R2、R3和R4分别和邻近的基团形成5-12元碳环或5-12元杂环，在这个杂环中，一个或多个原子被下列基团中的一个或多个所取代：氧，硫，NH或NRz的杂原子；或者，R1、R2、R3和R4分别由0-5个R9取代，所述R9选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧、胺基、氰基、环烷基或杂环烷基，Rz是C1-6烷基；Y是NH、NRz、O、S、和CH2或为一个连接环A的化学键，Rz是C1-6烷基；T是或者，T为一个连接环B和环C的化学键；环A代表一个单环或双环；Rb为-L2-NRcRd或-L2-RING，RING为一个单环或双环，所述单环或双环被下面任意一基团所取代：卤素、羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基、C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮、硝基或C1-7脂链，所述C1-7脂链被一个或多个卤素所述取代和/或被下述的一个或多个功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基，C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基被至少一个杂原子上由一个或多个C1-7脂链基团取代；L2是一个键或一个选自下面的连接：-O-、-S-、环丙基和-NRa-；或是一个C1-C7脂链，这个脂链可以由上述连接在中间插入或在一端或两端终止；Ra独立地为氢；Rc和Rd独立地为氢；C1-C7脂链，所述C1-C7脂链被一个或多个卤素所取代，或者被一个五元杂环、六元杂环或碳环所取代，和/或被下面的一个或两个功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基、C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基被至少一个杂原子上的一个或多个C1-7脂链基团取代；或者，Rc和Rd和Rc、Rd邻近的氮可以随意形成一个五元环或六元环，所述五元环或六元环被取代，所述五元环或六元环被取代是指相互独立的被0，1，2，3，4或5个下述的取代基所取代：卤素、羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基、C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮、硝基或C1-C7脂链，所述C1-C7脂链被一个或多个卤素和/或一个或两个下述的功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C1-6烷基羰基、C1-6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基和氨基羰基在至少一个杂原子上被一个或多个C1-C7脂链取代；环A一般是六元碳环或杂环，环A是一个五元碳环、杂环或吡啶环或嘧啶环；W...

【专利技术属性】
技术研发人员：王召印，马建斌，
申请(专利权)人：上海新契博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31