稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用。所述稠环嘧啶氨基衍生物的制备方法包括：溶剂中，在含有钯的催化剂作用下，将通式I‑a所示的化合物和通式I‑b’所示的化合物进行偶联反应，再经脱保护反应制得通式I化合物。本发明专利技术还公开了所述稠环嘧啶氨基衍生物在制备用于预防、缓解和/或治疗癌症和/或间变性淋巴瘤激酶引起的相关疾病的药物中的应用。本发明专利技术的稠环嘧啶氨基衍生物对间变性淋巴瘤激酶具有明显抑制作用。

Polycyclic pyrimidine amino derivatives, their preparation methods, intermediates, pharmaceutical compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
本专利技术涉及一种稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用。
技术介绍
受体型酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase，ALK)最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中，由2号及5号染色体易位所形成的融合蛋白质包含了ALK的3’端胞内结构域，以及核磷蛋白(Nucleophosmin，NPM)的5’端的结构域。ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK，该蛋白为一种受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase，RTK)，是RTK胰岛素超家族的成员(PalmerR.H.,etal.,BiochemJ.,2009,420,345-361.)。完整的ALK具有典型的RTK三部分结构，即胞外区、亲脂性穿膜区和胞浆内酪氨酸激酶。其细胞外区包含特殊的结合域：N端信号肽，2个甲基多巴，A5蛋白和受体蛋白酪氨酸磷酸酶μ(MAM,meprin,A5proteinandreceptorproteintyrosinephosphatasemu)域，1个低密度脂蛋白类A(LDLa,Low-densitylipoproteinA)基序以及1个靠近细胞膜的甘氨酸富集区(G-rich,Glycine-rich)。MAM域和G-rich区可能与ALK活化有关。人类的ALK激酶区YxxxYY基序的第一个酪氨酸残基-Tyr1604，已被证明与ALK激酶区的自体活化有关(TartariC.J.,etal.,J.Bio.Chem.,2008,283(7),3743-3750.)。由于染色体的易位导致生成了ALK融合基因，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。被激活的ALK信号可通过激活其下游的RAS-MEK-ERK,JAK-STAT3/5,PI3K-AKT和PLCγ信号通路导致细胞过度增殖和恶性转化。自1994年在间变大细胞淋巴瘤(anaplastielargecelllymphoma，ALCL)研究领域首次报告ALK融合基因以来，目前已发现ALK能与多种基因融合，而这多种融合基因又与多种肿瘤的发生密切相关。如NMP-ALK融合基因就与间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)有关；TPM3-ALK融合基因与间变大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)、组织细胞肿瘤(Histioc.Tumor)和肾癌有关；而EML4-ALK融合基因与非小细胞性肺癌(NSCLC)、肾癌、乳腺癌及结肠癌有密切关系，并成为目前研究的热点(LinE.,etal.,Mol.CancerRes.,2009,7,1466-1476.)。此外，在神经母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌瘤和食管鳞状细胞瘤中都检测到了ALK融合基因(WebbT.R.,etal.,ExpertRev.AnticancerTher.,2009,9(3),331-356.)。ALK还与神经系统的疾病有关，最近的研究显示，ALK具有调节成年动物大脑额皮质及海马回的功能，ALK可以作为治疗精神疾病的新靶点，如精神分裂、抑郁症和物质(海洛因)成瘾(BilslandJ.G.,etal.,Neuropsycho-pharmacology,2008,33,685-700.)。目前已经上市的ALK抑制剂有辉瑞的Crizotinib(WO2006021881,WO2007066185,WO2008053157)、诺华的Ceritinib(WO2012106540)和罗氏的Alectinib(WO2010143664)。研发ALK激酶抑制剂可以有效降低突变的ALK基因对下游信号通路的影响，进而影响到肿瘤细胞的侵袭和增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的效果。
技术实现思路
本专利技术提供了一种稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本专利技术的稠环嘧啶氨基衍生物对于间变性淋巴瘤激酶(ALK)有很强的抑制作用，是一代新型高效的间变性淋巴瘤激酶抑制剂。本专利技术提供了一种如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体：其中：X选自CH、S或NR4；Y选自N或CR4；U为化学键或CH；V为化学键或-CONH-；W选自N或C；环A为芳环或杂芳环；环B为芳环或杂芳环；R1选自氢原子、羟基、卤素、烷基、磺酰基、烷氧基、甲酰基、氨基、酰胺基或杂芳基，或者相邻的二个R1和与它们相连的A环上的二个原子共同形成一个5-7元的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有1-6个碳原子；R2选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、酰胺基、环烷基或杂环烷基；R3选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基，或者相邻的二个R3与其相连接的B环上的碳原子一起形成一个5-7元的杂环基；所述杂环基为杂原子为氧、氮和硫中的一个或多个，杂原子数为1-4个，含有2-6个碳原子的杂环基；R4选自氢原子、卤素或烷基；n为1或2；m为1或2。环A中，所述芳环优选C6-10的芳环，更优选苯环。所述杂芳环优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个的含有2-5个碳原子的杂芳环，更优选杂原子为氮原子，杂原子数为1或2个的含有2-3个碳原子的杂芳环，最优选吡唑环或三氮唑。环B中，所述芳环优选C6-10的芳环，更优选苯环。所述杂芳环优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个的含有2-5个碳原子的杂芳环，更优选杂原子为氮原子，杂原子数为1或2个的含有2-3个碳原子的杂芳环，最优选吡唑环。R1中，所述卤素优选氟或氯。所述烷基优选C1-4的烷基。所述磺酰基优选C1-4的磺酰基；更优选甲磺酰基。所述烷氧基优选C1-4的烷氧基。所述杂芳基优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个含有2-5个碳原子的杂芳基；更优选吡唑基。所述碳杂环优选杂原子为氧，杂原子数为1或2个，含有2-5个碳原子；更优选杂原子为氧，杂原子数为1或2个，含有3-5个碳原子。R1中，所述的羟基、烷基、烷氧基、甲酰基、氨基、磺酰基或杂芳基可以进一步各自独立地被一个或多个以下基团所取代：卤素、C1-10的烷基、羟基、氨基、C1-10的烷氧基、C1-4的磺酰基和杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基。其中，所述卤素优选氟；所述C1-10的烷基优选C1-4的烷基；所述C1-10的烷氧基优选C1-4的烷氧基；所述C1-4的磺酰基优选甲磺酰基；所述杂环烷基优选杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有4-6个碳原子的杂环烷基；更优选吗啉基。所述的碳杂环可以进一步被一个或多个C1-4的烷基取代。R2中，所述烷基优选C1-4的烷基；所述烷氧基优选C1-4的烷氧基；所述酰胺基优选甲酰胺基；所述杂环烷基优选杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有3-8个碳原子的杂环烷基；更优选杂原子为氮，杂原子数为1-2个，含有4-6个碳原子的杂环烷基；最优选哌啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体：

【技术特征摘要】
2015.04.24 CN 20151020170201.一种如通式I所示的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体：其中：X选自CH、S或NR4；Y选自N或CR4；U为化学键或CH；V为化学键或-CONH-；W选自N或C；环A为芳环或杂芳环；环B为芳环或杂芳环；R1选自氢原子、羟基、卤素、烷基、磺酰基、烷氧基、甲酰基、氨基、酰胺基或杂芳基，或者相邻的二个R1和与它们相连的A环上的二个原子共同形成一个5-7元的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有1-6个碳原子；R2选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、酰胺基、环烷基或杂环烷基；R3选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基；R4选自氢原子、卤素或烷基；n为1或2；m为1或2。2.如权利要求1所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于：所述的稠环嘧啶氨基衍生物为如通式II-1或II-2所示，3.如权利要求2所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于：所述的如通式II-1所示的稠环嘧啶氨基衍生物为如通式III-1-1或III-1-2所示，4.如权利要求2所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于：所述的如通式II-2所示的稠环嘧啶氨基衍生物为如通式III-2-1或III-2-2所示，5.如权利要求1所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于：环A中，所述芳环为C6-10的芳环；环A中，所述杂芳环为杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个的含有2-5个碳原子的杂芳环；环B中，所述芳环为C6-10的芳环；环B中，所述杂芳环为杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个的含有2-5个碳原子的杂芳环；R1中，所述卤素为氟或氯；所述烷基为C1-4的烷基；所述磺酰基为C1-4的磺酰基；所述烷氧基为C1-4的烷氧基；所述杂芳基为杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个含有2-5个碳原子的杂芳基；所述碳杂环为杂原子为氧，杂原子数为1或2个，含有2-5个碳原子；R2中，所述烷基为C1-4的烷基；所述烷氧基为C1-4的烷氧基；所述酰胺基为甲酰胺基；所述杂环烷基为杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有3-8个碳原子的杂环烷基；R3中，所述烷基为C1-4的烷基；所述烷氧基为C1-4的烷氧基；R4中，所述卤素为氟；所述烷基为C1-4的烷基。6.如权利要求5所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于：环A中，所述C6-10的芳环为苯环；环A中，所述杂芳环为杂原子为氮原子，杂原子数为1或2个的含有2-3个碳原子的杂芳环；环B中，所述C6-10的芳环为苯环；环B中，所述杂芳环为杂原子为氮原子，杂原子数为1或2个的含有2-3个碳原子的杂芳环；R1中，所述C1-4的磺酰基为甲磺酰基；所述杂芳基为吡唑基；所述碳杂环为杂原子为氧，杂原子数为1或2个，含有3-5个碳原子；R2中，所述杂环烷基为杂原子为氮，杂原子数为1-2个，含有4-6个碳原子的杂环烷基。7.如权利要求6所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于：环A中，所述杂芳环为吡唑环或三氮唑；环B中，所述杂芳环为吡唑环；R2中，所述杂环烷基为哌啶基。8.如权利要求1所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于：R1中，所述的羟基、烷基、烷氧基、甲酰基、氨基、磺酰基或杂芳基进一步各自独立地被一个或多个以下基团所取代：卤素、C1-10的烷基、羟基、氨基、C1-10的烷氧基、C1-4的磺酰基和杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基；R1中，所述的碳杂环进一步被一个或多个C1-4的烷基取代；R2中，所述杂环烷基进一步被一个或多个下述基团取代：羟基、C1-4的烷基和C1-4酰基；R3中，所述羟基、烷基或烷氧基进一步各自独立地被一个或多个以下基团所取代：卤素、C1-4的烷基、羟基、氨基、C1-4的烷氧基、C1-4的磺酰基和酰胺基。9.如权利要求8所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于：R1的取代基中，所述卤素为氟；所述C1-10的烷基为C1-4的烷基；所述C1-10的烷氧基为C1-4的烷氧基；所述C1-4的磺酰基为甲磺酰基；所述杂环烷基为杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有4-6个碳原子的杂环烷基；R3的取代基中，所述卤素为氟；所述C1-4的磺酰基为甲磺酰基。10.如权利要求9所述的稠环嘧啶氨基衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前...

【专利技术属性】
技术研发人员：张农，许祖盛，汪廷汉，王玉光，
申请(专利权)人：广州再极医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44