The present invention has designed and synthesized a class of diaryl pyridine like de - ubiquitination enzyme inhibitors, which have the structure of the general formula (I):
【技术实现步骤摘要】
一类联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法及应用
本专利技术涉及药物领域，具体地，本专利技术涉及一类新的联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法和应用，以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是目前严重危害人类健康的重大疾病之一。肿瘤的防治已成为世界范围内广泛重视的课题，抗肿瘤药物的研制与开发也具有极其迫切的需要。各种肿瘤的发病率和死亡率持续攀升，肿瘤的治疗面临着极大的挑战(CA-Cancer.J.Clin.2016,66,115-132)。居高不下的肿瘤发病率和死亡率，也为肿瘤治疗药物提供了广阔的市场空间，2014年全球的抗肿瘤药物市场规模已经达到了600亿美元。因此，寻找肿瘤治疗的新药物靶点，并开发具有新型、高效、毒副作用小的治疗药物迫在眉睫。泛素(ubiquitin,Ub)是一类存在于真核生物中高度保守的小分子多肽，含有76个氨基酸，其介导的泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasomesystem,UPS)是细胞内蛋白质降解的重要调节系统，参与了细胞周期调控、免疫应答、信号传递和DNA修复等重要的生命活动。该过程是一个可逆过...
【技术保护点】
一种具有通式(Ⅰ)结构的化合物：
【技术特征摘要】
2016.12.26 CN 20161121465881.一种具有通式(Ⅰ)结构的化合物：及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：环A选自C5-C7芳基、C5-C7杂芳基；R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra、卤代的C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，S，N(Rb)(Rc)，CON(Rd)，N(Rd)CO，CSN(Rd)，N(Rd)CS或缺失；Ra选自H，芳基，芳烷基，烷芳基，芳杂基，芳杂烷基，C1-C6烷基，卤代的C1-C6烷基或缺失；Rb，Rc，Rd各自独立选自H，OH，C1-C6烷基，N末端保护基，卤代的C1-C6烷基；R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基，所述R3的基团可以被C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基取代；R4选自卤素、氰基、硝基或者缺失；L选自或者缺失，其中Re选自H、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；X选自O，N，S，或者是缺失；Y，Z各自独立选自C、O、S、N。2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述化合物分别优选以下基团：环A选自C5-C7的苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，N(Rb)(Rc)，CON(Rd)，N(Rd)CO，CSN(Rd)，N(Rd)CS或缺失；Ra选自H，C1-C6烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，芳杂基，芳杂烷基或缺失；R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基，所述R3的基团可以被C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基取代；L为或者缺失，其中Re选自H、C1-6烷基、卤代的C1-C6烷基；X选自O，N，S，或者是缺失；Y，Z各自独立选自C、O、S、N。3.根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于所述化合物分别优选以下基团：环A选自C5-C6的苯基，噻吩基，噻唑基，恶唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，CON(Rd)，CSN(Rd)或缺失；Ra选自H，C1-C6烷基，芳基，烷芳基或缺失；Rd各自独立选自H，OH，N末端保护基，C1-C6烷基；R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基，所述R3的基团可以被卤素、氨基取代、C1-C6烷氧基；R4为氰基、硝基或者缺失；L选自或者缺失，其中Re选自H、C1-C6烷基；X选自O，N，S，或者是缺失；Y，Z各自独立选自C、S、N。4.根据权利要求3所述化合物，其特征在于所述化合物分别优选以下基团：环A选自苯基、吡嗪基、吡啶基、噻唑基；R1，R2各自独立分别选自H、卤素、杂芳基、C1-C6烷基-D-Ra；其中，D选自O或缺失；Ra选自H或缺失；L选自或者缺失，其中Re选自H；X选自N，S，5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于：卤素选自氟、氯、溴、碘，优选为氟或氯；C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；芳基选自苯基、萘基、蒽基、菲基；杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、吗啉基、嘧啶基、异恶唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、咪唑啉基、四氢呋喃；环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；杂芳基选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；芳烷基选自苯甲基、苯乙基、苯异丙基、苯叔丁基；烷芳基选自甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、异丁基苯基、戊基苯基。6.具有式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，他们是：化合物Ⅰ-1：N-苯基-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺化合物Ⅰ-2：N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺化合物Ⅰ-3：N-(4-甲氧基)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺化合物Ⅰ-4：N-苄基-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺化合物Ⅰ-5：N-(1-甲基哌啶-4-)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺化合物Ⅰ-6：N-(4-甲基哌嗪-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡兆斌，张建康，席建军，邵益丹，潘旭旺，赵艳梅，何若愚，刘寿荣，茅维嘉，方红英，俞哲，黄斌，朱元东，柯云玲，史婷婷，琚立萍，庄让笑，
申请(专利权)人：杭州市西溪医院，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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