本发明专利技术提供式(I)的化合物及其药用盐，其中E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2具有本说明书中给出的含义，所述化合物有效用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特别有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的药学有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4产生的抑制剂。所述化合物在呼吸系统疾病和/或炎性疾病的治疗中具有潜在效用。本专利技术还涉及这样的化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及用于制备它们的合成路线。
技术介绍
花生四烯酸是体内重要的并且储存在细胞膜中的脂肪酸。例如如果发生炎症，它们可以转化成介质，所述介质的一些已知具有有益性质，而其它的是有害的。这样的介质包括白三烯(通过5-脂加氧酶(5-L0)的作用形成)，其通过催化分子氧插入到碳位置5中而起作用)，以及前列腺素(其通过环加氧酶(COXs)的作用形成)。已经对开发抑制这些代谢物的作用的药物以及形成它们的生物方法投入了巨大的努力。在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是强的促炎介质，而含半胱氨酰的白三烯(；、1)4和 E4(CysLTs)是主要的非常有效的支气管收缩药，因而已经涉及到哮喘病理学中。已经提出的是，CysLTs在炎性机理中发挥作用。CysLTs的生物活性通过命名为CysLT1和CysLT2的两种受体介导，但是也已经提出了另外的CysLT受体的存在。白三烯受体拮抗剂(LTRas)已经开发用于哮喘的治疗，但是它们通常对CysLT1具有高度选择性。可以假设，如果可以降低两种CysLT受体的活性，则可以实现对哮喘以及可能地还有COPD的更好控制。这可以通过开发非选择性LTRas，并且还通过抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性来实现；可以提及5-L0，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-L0或FLAP抑制剂还将减少LTB4的形成。关于对在哮喘中的白三烯的评述，参见H. -E Claesson和S. -E. Dahlen, J. InternalMed.(内科杂志)245，205 (1999)。存在许多在它们的本质上是炎性或具有炎性成分的疾病/病症。与现有的炎性病症治疗有关的主要问题之一是缺乏功效和/或副作用(实际的或察觉的)的发生率。哮喘是影响6%至8%的工业化社会成年人群的慢性炎性疾病。在儿童中，发病率甚至更高，在大多数国家中接近于10%。哮喘是十五岁以下儿童的住院治疗的最普遍原因。哮喘的治疗方案基于病症的严重性。轻微的情况或者是不治疗或者仅用吸入的 β-激动剂治疗。一般有规律地用抗炎化合物治疗患有更严重哮喘的患者。存在相当多的哮喘治疗不足，至少部分是由于采用现有的维持治疗(主要是吸入的皮质类固醇)所具有的察觉的风险。这些包括儿童中的生长减缓和骨矿物密度损失的风险，从而产生不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的替代品，已经开发了 LTRas。这些药物可以经口给予，但是与吸入的类固醇相比效力显著较小，并且通常不能满意地控制气道炎症。这些因素的组合已经导致全部哮喘患者的至少50%是不充分治疗的。关于变应性病症存在治疗不足的类似模式，其中可将药物用于治疗许多常见的病症，但是鉴于明显的副作用是未充分利用的。鼻炎、结膜炎和皮炎可以具有变应性成分，但是还可以在没有基础的变态反应的情况下发生。实际上，该类别的非变应性病症在许多情况下是更难以治疗的。慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的疾病，影响6%至8%的世界人口。该疾病是可能致命的，并且来自所述病症的发病率和死亡率是相当大的。目前，还没有能改变COPD病程的已知药理学治疗。可以提到的其它炎性病症包括(a)肺纤维化(这比COPD是较少见的，但是却是具有很差预后的严重病症。不存在有疗效的治疗)；(b)炎性肠病(具有高发病率的一组病症。目前对于这样的病症仅有对症治疗是可用的)；和(c)类风湿性关节炎和骨关节炎(常见的可致残的关节炎性病症。对于这种病症的处理目前不存在根治性的治疗，并且仅存在适度有效的对症治疗)。炎症还是疼痛的常见原因。炎性疼痛可以由于许多原因而产生，诸如感染、外科手术或其它外伤。而且，已知数种恶性肿瘤(malignancy)将炎性成分添加到患者的症候群中。因而，用于呼吸系统和/或炎性病症的新的和/或备选的治疗将对所有以上提及的患者群具有益处。特别地，存在着对能够治疗炎性病症，特别是哮喘和COPD而没有实际或察觉的副作用的有效抗炎药物的实际的且基本上未得到满足的临床需要。此说明书中，对显然之前出版的文件的列举或讨论，不应当必然地被认作承认所述文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。国际专利申请WO 2008/107661公开了可用作LTC4合酶抑制剂的多种联苯基/ 二苯基化合物，以及因此它们在治疗炎症中的用途。然而，两个苯环经亚甲基连接在一起。此外，国际专利申请WO 2009/030887公开了用于相同用途的多种与羰基连接在一起的联芳基化合物(即，二芳基酮)。然而，在该申请中没有具体地公开其中必需的芳环之一是杂芳基的联芳基/二芳基化合物。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了式I的化合物，E^eYyYdVuY D3L 人,YC2cU2 L2其中E2a，E2b和E2。中之一代表-C (-L3-Y3)=并且其它两个分别代表E2和&Y 代表-C(O)-或-C ( = N-OR28)-;R28代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的Cp6烷基；D1, D2和D3中的至少一个或两个代表-N =；和/或E1, E2, E3和E4中的至少一个或两个代表-N =；和那些(或某个)余下的DnD2和D3基团各自独立地代表-CO 1)=；且那些余下的E1, E2, E3和E4基团各自独立地代表-C(R2)=；在本文中使用的每种情况下，每个R1独立地代表氢或选自X1的取代基在本文中使用的每种情况下，每个R2独立地代表氢或选自X2的取代基；Y1 代表-C (0) OR9a 或 5-四唑基；R9a 代表⑴氢；或(ii) CV8烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；Y2和Y3中的一种代表芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)且另一种代表以下任一项(a)芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)；或(b) CV12烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；在本文中使用的每种情况下，A代表I)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自B的取代基取代；II) CV8烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或IIDG1 基团;X1，X2，G1 和 B 独立地代表卤素，-R5a, -C(O) R5b, -CN, -NO2, -C(O)N(R6a) R7a, -N(R6b) R7b, -N (R5c) C (0) R6c，-N (R5d) C (0) OR6d, -OR5e, -OS (0) 2R5f，-S (0) mR5g，-OC (0) R5h 或-S (0) 2N (R6e) R7e ；在本文中使用的每种情况下，R5b至R5e，R5g, R5g, R6a至R6。，R6e, R7a, R7b和R7e独立地代表H或R5a ；或以下各对中任一对可以连接在一起，连同它们所连接的一个或多个原子一起形成 3-至6-元环R6a和R7a，R6b和R7b,或R6e和广，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外， 任选地包含另外的杂原子(诸如氮或氧)，且所述环本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物，其中Ｅ２ａ，Ｅ２ｂ和Ｅ２ｃ中之一代表－Ｃ（－Ｌ３－Ｙ３）＝并且其它两个分别代表Ｅ２和Ｅ３；Ｙ代表－Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ２８）－；Ｒ２８代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ１－６烷基；Ｄ１，Ｄ２和Ｄ３中的一个或两个代表－Ｎ＝；和／或Ｅ１，Ｅ２，Ｅ３和Ｅ４中的一个或两个代表－Ｎ＝；和那些（或所述）余下的一个或多个Ｄ１，Ｄ２和Ｄ３基团各自独立地代表－Ｃ（Ｒ１）＝；且那些余下的Ｅ１，Ｅ２，Ｅ３和Ｅ４基团各自独立地代表－Ｃ（Ｒ２）＝；在本文中使用的每种情况下，每个Ｒ１独立地代表氢或选自Ｘ１的取代基；在本文中使用的每种情况下，每个Ｒ２独立地代表氢或选自Ｘ２的取代基；Ｙ１代表－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ或５－四唑基；Ｒ９ａ代表：（ｉ）氢；或（ｉｉ）Ｃ１－８烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自Ｇ１和／或个氟原子取代的Ｃ１－３烷基；Ｒ１９代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ１－６烷基；或其药用盐。２；Ｒ１８ａ，Ｒ１８ｂ，Ｒ１８ｃ，Ｒ１８ｄ，Ｒ１８ｅ，Ｒ１８ｆ，Ｒ１８ｇ，Ｒ１８ｈ，Ｒ１８ｋ，Ｒ１８ｋ，Ｒ１８ｎ，Ｒ１８ｐ，Ｒ１８ｑ和Ｒ１８ｒ独立地代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ１－３烷基；Ｒ１８ｊ和Ｒ１８ｍ独立地代表任选被一个或多Ｒ１８ｄ，－Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ，－Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ，－Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｊ，－ＯＲ１８ｋ，－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１８ｍ，－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８ｎ，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８ｐ或－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｑ）Ｒ１８ｒ）；ｍ代表０，１或被一个或多个选自Ｒ３０的取代基取代），氟，－ＣＮ，－ＯＲ１９和／或＝Ｏ），芳基或杂芳基（后两种基团两者均任选被一个或多个选自Ｒ３１的取代基取代）；Ｒ３０和Ｒ３１独立地代表卤素，－Ｒ１８ａ，－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｂ，－ＣＮ，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｃ）可以连接在一起形成３－至６－元环，所述环任选被一个或多个选自氟和Ｃ１－２烷基的取代基取代；Ｒｙ３代表氢或Ｃ１－３烷基；Ｒ１７ａ和Ｒ１７ｂ独立地代表氢，Ｃ１－６烷基（任选被一个或多个选自下列的取代基取代：杂环烷基、芳基、杂芳基（后两种基团任选；Ａ１７代表直接键或－Ｃ（Ｒｙ８）（Ｒｙ９）－；每个Ｒｙ１，Ｒｙ２，Ｒｙ４，Ｒｙ５，Ｒｙ６，Ｒｙ７，Ｒｙ８和Ｒｙ９独立地代表Ｈ，氟或任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ１－３烷基；或Ｒｙ１和Ｒｙ２，Ｒｙ４和Ｒｙ５，Ｒｙ６和Ｒｙ７，和Ｒｙ８和Ｒｙ９－Ａ１６，－Ｎ（Ｒ１７ａ）－Ａ１６－，－ＯＡ１７－和－Ｃ（Ｏ）－Ａ１７的间隔基团；ｎ１代表０，１或２；Ａ１６代表直接键，－Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）－或－Ｓ（Ｏ）２－或－（ＣＨ２）ｐ－Ｑ－（ＣＨ２）ｑ－；Ｑ代表－Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒｙ３）－或－Ｏ－；ｐ和ｑ独立地代表０，１或２，但其中ｐ和ｑ的总和不超过２；Ｌ２和Ｌ３独立地代表单键或选自－Ｓ（Ｏ）ｎ１－，－Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）一个或多个氟原子取代的Ｃ１－３烷基；Ｒ１２ａ，Ｒ１２ｂ，Ｒ１４ａ和Ｒ１４ｂ独立地代表Ｈ，－ＣＨ３或－ＣＨ２ＣＨ３；在本文中使用的每种情况下，Ｚ１代表＝Ｏ或＝ＮＯＲ１６ｂ；Ｒ１６ｂ代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ１－６烷基；Ｌ１代表单键－Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３的取代基取代的Ｃ１－３烷基；或Ｒ８ｂ和Ｒ８ｃ和／或Ｒ８ｅ和Ｒ８ｆ可以连接在一起，连同它们连接的一个或多个原子形成３－至６－元环，所述环任选被一个或多个选自氟和Ｃ１－２烷基的取代基取代；Ｒ１１ａ和Ｒ１３ａ独立地代表Ｈ或任选被选自氟，＝Ｏ，－ＯＲ１１ａ和／或－Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂ的取代基取代的Ｃ１－６烷基；每个Ｒ８ａ，Ｒ８ｃ和Ｒ８ｆ独立地代表Ｈ或任选被一个或多个选自Ｆ，＝Ｏ，－ＯＲ１３ａ，－Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ，－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３，－Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２和／或ｉ）芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，－ＣＮ，－ＯＲ８ａ，－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ，－Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄ和／或－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆ；ｎ代表０，１或２；每个Ｒ８ｂ，Ｒ８ｄ和Ｒ８ｅ独立地代表Ｈ或任选被一个或多个５ｆ和Ｒ６ｄ独立地代表Ｒ５ａ；在本文中使用的每种情况下，Ｒ５ａ代表：（ｉ）任选被一个或多个选自下列的取代基取代的Ｃ１－６烷基：氟，－ＣＮ，＝Ｏ，－ＯＲ８ａ，－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ，－Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄ和／或－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆ；或（ｉ一个或多个原子一起形成３－至６－元环：Ｒ６ａ和Ｒ７ａ，Ｒ６ｂ和Ｒ７ｂ，或Ｒ６ｅ和Ｒ７ｅ，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子（诸如氮或氧），且所述环任选被一个或多个选自氟，＝Ｏ，－ＯＲ５ｅ和／或Ｒ５ａ的取代基取代；Ｒ）ｍＲ５ｇ，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｈ或－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｒ７ｅ；...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·尼尔森，本杰明·佩尔克曼，马丁斯·凯特克维茨，
申请(专利权)人：比奥里波克斯公司，
类型：发明
国别省市：SE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。