本发明专利技术用于治疗子宫内膜异位症，其涉及提供一种肠外剂型（释放系统），用于以不会通过垂体-卵巢-轴的负反馈（其会引起促性腺激素分泌并且刺激卵巢卵泡生长）诱导对卵巢的刺激的每日释放速率控释芳香化酶抑制剂（AI），并且以低于排卵抑制剂量并且基于局部效应（例如宫颈粘液减少并变稠而损害精子上升；影响子宫内膜和输卵管蠕动破坏着床和卵子运输）提供避孕效果的每日释放速率释放孕激素。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗子宫内膜异位症的释放芳香化酶抑制剂和孕激素的肠外剂型本专利技术用于治疗子宫内膜异位症(endometriosis),其涉及提供一种肠外剂型(递送系统)，用于以不通过垂体-卵巢-轴(口1111；^&^-0￥&1^&11-&118)的负反馈诱导刺激卵巢(不增加会诱导刺激卵泡生长的促性腺激素的分泌)的速率控释芳香化酶抑制剂(Al)，以及以基于已知局部效应(例如，宫颈粘液减少并变稠而损害精子上升；影响子宫内膜和输卵管蠕动破坏着床和卵子运输)提供避孕功效的速率控释孕激素(孕酮/孕激素)。Al与排卵抑制剂量的孕激素的结合，由于内源性雌激素合成被强烈抑制，会导致雌激素缺乏症(如热潮红、骨密度降低)。由于在本专利技术中使用低剂量(无反调节的Al和无可靠的抑制排卵的孕激素)，通过所述结合有效地使患雌激素缺乏症的风险降到最低。本说明书所记载的剂型优选为聚合物基剂型，其包括至少一个隔室，上述一个或每个隔室包括一个核或一个通过膜包裹的核，所述核和所述膜主要由相同或不同的聚合物组合物组成，其中至少一个隔室包括Al并且至少一个可与包括Al的隔室相同或不同的隔室包括孕激素。所述肠外剂型可为适 合在一段较长的时期内以控释速率递送治疗活性剂的任何剂型(例如阴道环(IVR ;术语阴道环和阴道内环在用法上是同义词))，所述时期可为I周至3个月，优选4至6周，对于宫内节育器(IUD,术语宫内节育器和宫内避孕系统(intrauterine system)在用法上是同义词)，所述使用时间可为3个月至I年或更长。如上所述优选剂型或为IVR，或为IUD，其提供在作用位点附近在子宫内膜异位病灶处实现额外局部作用的额外优势。子宫内膜异位症为一种慢性疾病，约10%育龄女性会罹患此症。该病的特点是子宫内膜样组织存在于子宫腔以外。存在着各种关于子宫内膜异位症发病机制的理论。可能在多数情况下，其通过倒经(retrogrademenstruation)引发,其中子宫内膜组织通过输卵管进入腹腔，子宫内膜细胞附着在腹部组织和器官表面形成异常子宫内膜植入物，即子宫内膜异位病灶。该子宫内膜样组织在月经周期期间可以与正常子宫内膜相同的方式响应激素环境中的改变，使得当雌激素和孕酮浓度改变时，所述组织以与子宫内膜自身相同的方式反应。但是，在患病期间，这些子宫内膜异位病灶会与正常月经周期脱节。子宫内膜植入物在腹部表面(子宫内膜节结)的存在可诱发炎症反应，后者与神经纤维生长一同可以表现为导致通常与子宫内膜异位症有关的症状的病理生理/解剖学关连，所述症状如盆腔疼痛、痛经和性交不适。目前对于子宫内膜异位症必要的治疗是基于通过垂体-卵巢-轴的中枢抑制来抑制卵巢雌激素的生成(例如释放促性腺激素的激素类似物(GnRH类似物)、达那唑(danazol),醋酸甲轻孕酮(medroxyprogesterone acetate)、地诺孕素(dienogest)、复合口服避孕药(C0C))。但是，在使用GnRH类似物治疗期间，如果没有添加雌激素治疗，抑制卵巢雌激素的生成会导致与雌激素缺乏症相关的副作用，如热潮红和骨质流失为最相关副作用。其他副作用可以包括短暂的阴道出血、阴道干涩、性欲减退、乳房胀痛、失眠、抑郁、易怒和疲劳、头痛和皮肤弹性下降。因此，为了减少在GnRH类似物治疗期间的这些副作用，建立所谓的反加疗法(add-back regimens)，其中将(共轭)雌激素或醋酸炔诺酮(norethisterone acetate, ΝΕΤΑ,部分被代谢为雌二醇)加入GnRH类似物的治疗。两种治疗(GnRH类似物+雌激素或GnRH类似物+ΝΕΤΑ)以其完全有效剂量使用，其也意味着可能发生这些药物对应的预期副作用全谱。COC以其自身使用对于治疗子宫内膜异位症也是有效的，并且不需要任何反加疗法。但是，与在反加疗法的情况中一样，外源性雌激素通过COC治疗应用于病人，在这种情况中为强雌激素炔雌醇(ethinylestradiol)。在这种情况下，外源性雌激素的使用理论上可以削弱孕激素或GnRH类似物对抗雌激素依赖型疾病子宫内膜异位症的疗效。另一方面，抑制垂体-卵巢-轴对于卵巢外雌激素生成位点没有影响，该位点对子宫内膜异位症的新的疗法可能是至关重要的。先前的研究已经表明芳香化酶——其催化睾丸激素和其他雄激素前体转化成雌激素——在子宫内膜异位病灶内表达(Urabe M et al. , Acta Endocrinol (Copenh) · 1989，121(2):259-64，Noble LS et al. ,J Clin Endocrinol Metab. 1996，81 (I) : 174-9)。因此，这可以解释上文所提及疗法的治疗为何失败，其仅抑制卵巢生成雌激素，而子宫内膜异位病灶可在其所在地生成大量雌二醇。此外，已经证明炎症介质前列腺素E2是芳香化酶表达的强刺激物，其在子宫内膜异位病灶的炎症环境中进一步增强了所在地的雌激素的生成(Noble LSet al. , J Clin Endocrinol Metab. 1997，82(2) : 600-6)。通常剂量的Al (例如，阿那曲唑I毫克/天)使绝经后妇女的系统性雌激素水平减少了大于 85%(Geisler J et al. , J Clin Oncol 2002，20 (3) : 751-757)。在绝经前妇女中，该效果通过垂体-卵巢-轴的反调节而降低(即，降低的系统性雌激素水平的垂体感应导致促性腺激素持续分泌，而促性腺激素刺激卵巢内雌激素合成并且部分压制Al作用)，其导致刺激卵巢卵泡生长(事实上，这一效果被用于患有卵巢生育力低的病人以刺激卵泡生长)。因为这一原因，在子宫内膜异位症患者中使用Al的剂量为通常在绝经后妇女中用于治疗乳癌的剂量，并且结合在各种临床试验中抑制反调节的药物，例如使用NETA(Ailawadi RK et al. , Fertility & Sterility 2004,81 (2):290-296),或 COC (Amsterdam LL et al. 2005, Fertility & Sterility 2005，84 (2) : 300-304)。除了抑制反调节，与雌激素缺乏症相关的副作用的减少也被视为这些结合的优势。但是，在这些结合中给予外源性雌激素或NETA会降低Al对于治疗子宫内膜异位症症状的疗效(见上文)。WO 03/15872记载了一种通过阴道内给予患者Al用于治疗或预防子宫肌瘤 (uterine fibroids)或子宫内膜异位症的方法。所述专利技术公开了使用Al单一疗法的局部效果的优势，宣称通过局部给药降低了系统性副作用。所述申请没有公开肠外剂型形式的 Al与孕激素的结合并且尤其没有公开在IVR或IUD中结合Al和孕激素。与本专利技术相比， WO 03/15872没有公开任何实现避孕效果的方式，其在本专利技术中是必要的，因为只要育龄妇女用Al进行治疗，避免怀孕对于有意义的产品方案是至关重要的。本专利技术中记载的技术方案为在一种肠外剂型中结合Al和孕激素的避孕活性以避免二者物理分离并且因此排除了使用Al治疗子宫内膜异位症而没有避孕保护的可能性。当使用两种物理可分离剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·帕卡林，R·克瑙斯，H·施米茨，C·塔林，H·朱卡雷恩，H·科罗莱恩，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：
国别省市：
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