新型5‑HT2拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及通式I的1‑脒基‑3‑芳基‑2‑吡唑啉衍生物。本发明专利技术具体涉及对血清胺5‑HT2B受体展现出拮抗活性的这类衍生物。本发明专利技术还涉及所述化合物作为药物和用于治疗纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD和其他炎性疾病的用途，以及包含一种或多种所述化合物的药物组合物和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型5-HT2拮抗剂
本专利技术涉及新型5-HT2拮抗剂。本专利技术具体涉及对血清胺5-HT2B受体展现出拮抗活性的这类衍生物。本专利技术还涉及所述化合物作为药物和用于治疗纤维化、心血管疾病、疼痛、IBD和其他炎性疾病的用途以及包含一种或多种所述化合物的药物组合物和治疗方法。
技术介绍
血清胺(5-羟色胺，5-HT)是一种充分表征的神经递质和血管活性胺，其与涉及中枢神经、胃肠道、心血管和肺系统的常见病症密切相关(综述参见Berger,M.等人，AnnuRevMed.(2009),60,355-366)。外周5-HT主要由肠内嗜铬细胞合成并释放。到达血流时，它被隔离在血小板内。在正常情况下，血浆中的游离5-HT水平很低，并且被存在于例如血小板表面上的特定的5-HT转运蛋白以及5-HT降解酶严格控制。在活化后，血小板释放5-HT，并观察到5-HT浓度局部增加。多年来的证据表明，5-HT在哺乳动物体的功能中具有重要的作用。例如，已经显示出调节诸如心血管功能、肠蠕动和膀胱控制等的过程。5-HT和5-HT受体系统也与疼痛的调节有关，更具体地说，5-HT2受体已经显示出在炎性疼痛过程中起重要作用(Cervantes-DuranC.等人,Neuroscience(2012)232,169)。此外，一些研究表明，5-HT系统在炎症调节中具有重要作用。5-HT对炎症的确切功能认识不足，仅有一些不一致的报道。通过对其至少14种不同的人类受体的表征，已经出现对5-HT功能的更深入的了解，根据受体的结构差异和药理学差异将其分成各个亚族。每个受体表现出独特的分布，并显示出对不同配体的各种不同偏好。除5-HT3受体外，受体都是G蛋白偶联受体，5-HT3受体为配体门控离子通道。一些5-HT受体与5-HT在炎症中的作用有关。5-HT2受体家族由3种亚型组成，分别是5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。5-HT2受体在氨基酸水平上具有显着的序列同源性，并偶联于G蛋白的Gq家族。在高岭土/角叉菜胶诱导的大鼠关节炎模型中已经显示出5-HT2受体在炎症中的重要作用，其中5-HT2A受体拮抗剂酮色林抑制水肿形成和痛觉过敏。此外，米安色林(一种5-HT2A/2C受体拮抗剂)已显示出抑制在人类RA滑膜细胞培养物中的细胞因子产生。尽管5-HT2B受体与炎症之间的联系较少被研究，但是已经显示出5-HT2B受体信号传导参与5-HT诱导的小鼠心脏成纤维细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的产生(JaffreF.等，Circulation(2004)110(8)，969-74)。在炎性细胞如巨噬细胞和成纤维细胞上的5-HT2B受体的mRNA表达使得研究5-HT2B作为调节诸如类风湿性关节炎的疾病中的炎症反应的靶标变得重要。用于此目的的N-亚苄基氨基胍作为5-HT2B受体拮抗剂的用途已经描述于WO2011012868A1中。先前，5-HT2B受体已经与肺动脉高压(PAH)相关联(ThomasM.等，PharmacolTher.(2013)138(3)，409-17)，并且5-HT2B受体敲除的小鼠的表型显示出对心脏发育的重要性。这表明，5-HT经由5-HT2B受体来调节成年心脏和发育的分化和增殖。此外，小鼠中5-HT2B受体的过表达导致心脏肥大(NebigilC.G.等，Circulation.(2003)107(25)，3223-9)。与此相一致，5-HT及其受体(尤其是5-HT2A和5-HT2B)与多种纤维化病症包括腹膜后纤维化、类癌性心脏病、系统性硬化症、肝脏和肺纤维化的病因学密切相关联。纤维化实际上是许多不同类型的慢性呼吸系统疾病的特征，包括IPF、PAH、COPD和哮喘。在20世纪60年代首次报道纤维化和5-HT之间的机理联系，用于被称为类癌综合征的病况，其由分泌大量5-HT的神经内分泌的类癌肿瘤引起。该综合征的特征在于尤其影响心脏瓣膜的组织纤维化，但也影响包括肺和皮肤在内的其他器官。随后，对5-HT2B受体的激动作用已经与由治疗肥胖和精神障碍的芬氟拉明引起的纤维化密切相关联。纤维化的特征在于增强成纤维细胞/肌成纤维细胞增殖和活化，这导致细胞外基质沉积改变，最终导致器官衰竭(Mann,D.A.和OakleyF.,BiochimBiophysActa.(2013)1832(7),905-10)。纤维化过程的重要介质是转化生长因子β，TGF-β。这种细胞因子通过转录调节来调控多种生理过程。在人肺成纤维细胞中，TGF-β众所周知用于诱导肌成纤维细胞分化，并且细胞内应激纤维中的α-SMA水平增加以及基质沉积增加。大量的证据支持5-HT在纤维化中的作用，尽管5-HT如何促进纤维化的确切机制尚未确定。已显示5-HT经由5-HT2B受体来增加TGF-β的mRNA水平，并且在系统性硬化症模型中，人皮肤成纤维细胞在对5-HT以及增加的5-HT2B受体的表达应答时表现出剂量依赖性的TGF-βmRNA增加。这导致胶原蛋白lal、胶原蛋白la2和纤连蛋白的mRNA表达增加。5-HT对基质合成的影响被5-HT2B受体拮抗剂或转染的5-HT2BsiRNA阻断。同一研究表明，选择性5-HT2B受体拮抗剂在体内预防博来霉素诱导的皮肤纤维化(DeesC.等,J.Exp.Med.(2011)208(5),961-72)。在其它纤维化疾病如肝纤维化中，用5-HT2B受体拮抗剂治疗导致在慢性肝病的体内模型中纤维化减弱(Ebrahimkhani，MR等，NatMed.(2011)17(12),1668-73)。在患有IPF的患者中发现对于5-HT和纤维化的进一步支持，患者在纤维化肺中的5-HT2A和5-HT2B受体表达增加。另一项研究认定了，在来自IPF患者的人肺样品中成纤维细胞病灶中5-HT2B受体的强烈成纤维细胞表达。此外，用特麦角(Terguride，一种5-HT2A和5-HT2B受体拮抗剂)治疗会减少TGF-β1刺激的人肺成纤维细胞中I型胶原的表达。在小鼠中用博来霉素(BLM)诱导的肺纤维化模型中用5-HT2A和5-HT2B受体拮抗剂处理后也可见到这种抗纤维化作用(KonigshoffM.等，Thorax.(2010)；65(11),949-55和FabreA.等，EurRespirJ.(2008)32(2),426-36)。5-HT2B拮抗剂文献中已经描述了许多可变结构类别的5-HT2B拮抗剂，例如在WO2011012868A1中。关于这个问题，两个最近的综述(Poissonnet,G.等,Mini-ReviewsinMedicinalChemistry(2004),4(3),325-330和Brea,J.等,CurrentTopicsinMedicinalChemistry(Sharjah,UnitedArabEmirates)(2010),10(5),493-503)网罗了这些化合物、它们的预期用途和它们的发展状态。这些包括二脲SB206553和SB215505、哌嗪衍生物EGIS-7625、2-氨基-4-萘基嘧啶MT-500(RS127445)、噻吨结构、麦角衍生物特麦角、四氢-β-咔啉、噻吩并嘧啶PRX-08066和喹啉衍生物。在US2009062363A1中本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物以及其药学上可接受的盐、前药、互变异构体和立体异构体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.22 EP 15173111.41.通式I的化合物以及其药学上可接受的盐、前药、互变异构体和立体异构体，其中AR表示包含0-4个杂原子的5-10元单环或双环芳族或杂芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S；R1选自C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C1-C3卤代烷基、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R6、NR5C(O)R6、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-甲氧基苯基；或者当所述环体系是双环时，R1是所述环体系的一部分；R2、R3和R4独立地选自R5、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R’、NR5C(O)R’、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、4-氟苯基、4-氯苯基和4-甲氧基苯基，其中R2、R3和R4独立地位于单环或双环芳族或杂芳族环体系的任何游离位置；R5和R6独立地选自氢、C1-C16烷基、C3-C5环烷基、苯基、苄基和C1-C3卤代烷基；R7、R8、R9和R10独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；或者被选择为使R8和R9连接以形成4元环、5元环、6元环或7元环；X选自氢、C1-C16烷基、C3-C6环烷基、C1-C16酰基、CN、C1-C4氟代烷基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、C(O)OCH2CH3、2-苯基乙基和苄氧基，其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、F、Cl、Br和I中的取代基单取代、双取代或三取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中AR表示包含0-4个杂原子的5-10元单环或双环芳族或杂芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S；R1选自C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C1-C3卤代烷基、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R6、NR5C(O)R6、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-甲氧基苯基；或者当所述环体系是双环时，R1是所述环体系的一部分；R2、R3和R4独立地选自R5、OR5、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)NR5R6、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2NR5R6、NR5R’、NR5C(O)R’、NR5C(O)NR6R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NR5C(O)OR6、F、Cl、Br、I、CN、4-氟苯基、4-氯苯基和4-甲氧基苯基，其中R2、R3和R4独立地位于单环或双环芳族或杂芳族环体系的任何游离位置；R5和R6独立地选自氢、C1-C15烷基、C3-C5环烷基、苯基和C1-C3卤代烷基；R7、R8、R9和R10独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；或者被选择为使R8和R9连接以形成4元环、5元环、6元环或7元环；X选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、CF3、CF2CF3、苯基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、2-苯基乙基和苄氧基，其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中表示其中R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、OC(O)OCH2CH3、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、OC(O)OR5、OC(O)R5、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、Cl、Br、I、CN和苯基；R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN和苯基；R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、乙氧基、异丙氧基、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN和苯基；R4选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Br、I、CN和苯基；R5表示C1-C15烷基或苯基；R7、R8、R9和R10独立地选自氢和甲基；或者被选择为使R8和R9连接以形成5元环或6元环；并且X选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟代烷基、苯基、2-苯基乙基、苄基、C(O)OCH2CH3和羟基；其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代，条件是当R7是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，R3不是氢；并且当X、R3、R7和R8同时是氢时，R1不是甲氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中选自如下的组：。5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中R1选自C1-C3-烷基、氟甲基、羟基、甲氧基、苄氧基、OC(O)OCH2CH3、Cl和Br；R2选自氢、F和Cl；R3选自氢、氟甲基和F；并且R4选自氢和F。6.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，其中X选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C4氟代烷基、苄基、2-苯基乙基、C(O)OCH2CH3和羟基，其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、氟甲基、甲氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代。7.根据权利要求1所述的化合物，其中选自如下的组：其中R1选自甲基、异丙基、CF3、羟基、甲氧基、苄氧基、OC(O)OCH2CH3、Cl和Br；R2选自氢、F和Cl；R3选自氢、CF3和F；R4选自氢和F；R7、R8、R9和R10独立地选自氢和甲基；或者被选择为使R8和R9连接以形成5元环；X选自氢、甲基、丁基、己基、十二烷基、环己基、环丙基、苯基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、苄基、CHCH3C6H5、4-氯苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3-氯-4-甲氧基苄基、2-苯基乙基、C(O)OCH2CH3和羟基；条件是当R7是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，R3不是氢；并且当X、R3、R7和R8同时是氢时，R1不是甲氧基。8.根据权利要求3至7中任一项所述的化合物，其中选自如下的组：。9.根据权利要求2所述的化合物，其中表示其中R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、OC(O)OR5、OC(O)R5、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、Cl、Br、I、CN和苯基、苄氧基；R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN和苯基；R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、乙氧基、异丙氧基、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Cl、Br、I、CN和苯基；R4选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OCF3、SCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)NH2、NHC(O)NHCH3、NHC(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、F、Br、I、CN和苯基；R5表示C1-C15烷基或苯基；R7、R8、R9和R10独立地选自氢和甲基；或者被选择为使R8和R9连接以形成5元环或6元环；并且X选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、CF3、CF2CF3、苯基、2-苯基乙基、苄基和羟基；其中所述苯基、2-苯基乙基和苄基任选地被独立地选自甲基、乙基、甲氧基、F和Cl中的取代基单取代或双取代，条件是当R7是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，R3不是氢；并且当X、R3、R7和R8同时是氢时，R1不是甲氧基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中选自如下的组：。11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中R1选自C1-C3-烷基、氟甲基、羟基、甲氧基、Cl和Br；R2选自氢、F和Cl；R3选自氢、氟甲基和F；并且R4选自氢和F。12.根据权利要求2所述的化合物，其中选自如下的组：其中R1选自甲基、异丙基、CF3、羟基、甲氧基、Cl和Br；R2选自氢、F和Cl；R3选自氢、CF3和F；R4选自氢和F；R7、R8、R9和R10独立地选自氢和甲基；或者被选择为使R8和R9连接以形成5元环；X选自氢、甲基、苄基、CHCH3C6H5、4-氯苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3-氯-4-甲氧基苄基、2-苯基乙基和羟基，条件是当R7是甲基并且具有式Ib中所示的构型时，R3不是氢；并且当X、R3、R7和R8同时是氢时，R1不是甲氧基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R7是氢和甲基；并且R8、R9和R10是氢。14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R7是甲基；并且R8、R9和R10是氢。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R7是甲基并且具有式Ia中所示的构型。16.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物选自：3-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-异丙基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(苯并呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-苄基-3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；5-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-5-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；5-甲基-3-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；5-甲基-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-4,5,6,6a-四氢环戊并[c]吡唑-1(3aH)-甲脒；3-(2-氨基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯-6-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；(S)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-甲氧基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-苄基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-羟基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒3-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(4-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(2-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(2,4-二氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(3,4-二氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-4-甲基-N-苯乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2,4-二羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；和4-甲基-3-(喹啉-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒。17.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物选自：3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-异丙基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(苯并[b]噻吩-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(苯并呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-N-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-苄基-3-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；5-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；4-甲基-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；5-甲基-3-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；5-甲基-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-氯苯基)-4,5,6,6a-四氢环戊并[c]吡唑-1(3aH)-甲脒；(R)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-甲氧基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(2-羟基苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-苄基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-苄基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-羟基-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒3-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；3-(3-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(4-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(2-氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒；N-(2,4-二氯苄基)-3-(2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·彼得森，
申请(专利权)人：安娜玛有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE