一种2‑取代‑3‑氮杂环硫色酮类化合物及其合成方法和在抗真菌药物中的应用技术

本发明专利技术涉及一种2‑取代‑3‑氮杂环硫色酮类化合物具有如下结构：其中R2是氢、烃氧基、烃氨基、C1‑C3烃基取代的五元氮杂环；R3是被氢、甲基、硝基或氰基取代的五元含氮芳杂环；R4、R5、R7分别独立的选自氢、氟、氯、溴或碘；R6选自氢、氟、氯、溴、碘、C1‑C6的烃氧基、C1‑C6的烃氨基、苯氧基、被1个或多个C1‑C6烃基或C1‑C6烃氧基取代的苯氧基。本发明专利技术的化合物具有制备抗真菌药物用途，对常见致病真菌以及深部真菌感染都具有较强的抑菌活性，并且毒性低、稳定性好、抗真菌谱广。

A 2 3 substituted nitrogen heterocyclic sulfur chromone compound and its synthesis method and application of antifungal drugs

The invention relates to a 2 3 substituted nitrogen heterocyclic sulfur chromone compound has the following structure: wherein R2 is five nitrogen heterocyclic hydrogen, alkoxy, hydrocarbon, alkyl substituted C3 amino C1; R3 is five yuan is hydrogen, methyl, nitro or cyano substituted azaaromatic respectively; R4, R5 and R7 independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine; R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1 C6 alkoxy, C1 C6, hydrocarbon amino phenoxy, by 1 or more C1 C6 or C1 C6 alkyl hydrocarbon alkoxyl substituted phenoxy. The compounds of the invention have the use of preparing antifungal agents, have strong antibacterial activity against common pathogenic fungi and deep fungal infections, and have low toxicity, good stability and wide antifungal spectrum.

【技术实现步骤摘要】
一种2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物及其合成方法和在抗真菌药物中的应用
本专利技术涉及一种抗真菌的2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物及其合成方法和其在制备抗真菌药物中的应用。
技术介绍
近年来，由于广谱抗生素、免疫抑制剂和各类激素类药物的广泛使用，以及放化疗、器官移植及感染HIV等原因导致人体免疫系统功能下降，造成了机体真菌感染的机率增加，从而致使真菌类疾病的发病率和死亡率不断上升。另外临床治疗中存在的耐药性及抗菌谱窄等问题，也增加了真菌感染类疾病的治疗难度。因此开发出广谱、高效、低毒的新型抗真菌药物，已是急需解决的科学难题。活性研究表明，硫色酮类化合物具有明显的抗真菌活性，目前文献报道的硫色酮类化合物，多以合成得到为主。早在1976年，HiroyukiNakazuMi等人就报道了其合成的硫色酮类化合物；1998年方林等人在其文献中，报道了6位、7位卤代和1位硫醚键氧化成砜的硫色(满)酮的合成及其抗真菌活性；1998年，于新蕊等人在其文献中，介绍了3-苄基-6-氯硫色满酮的合成及抗真菌活性；2007年，黄伟等人设计合成了一系列2位含硫的硫色酮类化合物，介绍了体外抗尖孢镰刀菌等七种真菌试验显示抑菌活性，2009年，肖涛等人在硫色酮类化合物2位引入烃硫基，介绍了该类化合物对常见致病真菌及深部真菌感染具有较强的抑菌和抗真菌活性等。色酮及硫色酮类化合物，因其具有的特殊的化学结构和生物活性，已经引起国际上药物研究者的广泛关注。无论是天然提取物还是合成产物，抑菌新的靶点和作用机制已经成为目前重要的研究方向。近几十年，随着计算机辅助分子设计技术、生物活性筛选技术、分子生物学、基因组学等新技术的应用和日臻成熟，大大加快了抗真菌药物的研发进度。可以预见，随着研究的不断深入，会有更多高效、低毒、广谱的抗真菌药物被研发出并造福于人类。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物及其合成方法和在抗真菌和抑菌药物中的应用。本专利技术所涉及的2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物，其化学结构如下：R3选自如式(II)五元氮唑环中的一种：其中：J、K、L分别独立地选自氢、C1-C3的烃基；R2选自氢、-O-Z或C1-C3烷基取代的五元氮杂环；其中，Y选自氢；C1-C6的烃基；苄基；含三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素、氰基中的一个或多个取代基的五元或六元芳环；Y’选自氢；C1-C6的烃基；Z选自氢；C1-C6的烃基；苄基；含三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素、氰基中的一个或多个取代基的五元或六元芳环；R4、R5、R7分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R6选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基；式(I)化合物的合成方法，是将化合物(III)溶于有机溶剂中，与二硫化碳反应，经缩合、关环后与C1-C6的卤代烃反应生成化合物(V)，化合物(V)经氧化剂氧化生成化合物(VI)，然后在碱性化合物条件下和R2H反应，得到固体产品2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物；所述化合物(III)的结构式如下：所述化合物(V)的结构式如下：所述化合物(VI)的结构式如下：其中，X表示F或Cl；R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义同式(I)；R8选自C1-C6的烃基；所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种。优选N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。所述氧化剂选自二氧化锰、高锰酸钾、重铬酸钾、过氧化氢、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁或过氧乙酸中的至少一种。优选过氧化氢、间氯过氧苯甲酸。所述碱性化合物选自碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属醋酸盐或三乙胺、二乙基异丙胺、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、4-甲基吡啶中的至少一种。优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯。该反应可以采用各步生成物不经分离而直接进入下一步反应的一步合成法或将每步反应的生成物进行分离纯化后进入下一步反应的分步合成法。本专利技术的合成方法是一种通用方法，适合于合成硫色酮化合物及其衍生物，对芳环上的多种官能团具有高的容忍度，因此事实上对硫色酮类化合物及其衍生物中的取代基个数和种类并无特别限制。本专利技术式(I)化合物还包括其在药物制剂学上所容许的盐。本专利技术提供所述2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物在制备治疗真菌感染疾病的人用药物或动物用药物中的应用。所述药物中除含有活性成分2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物外，还含有与药物上可接受的载体、助剂和/或稀释剂，组成组合物。所述药物的剂型是溶液、霜剂、栓剂、膏剂或溶液剂。本专利技术还提供所述2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物作为农业和园艺杀菌剂的应用。所述杀菌剂中除含有活性成分2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物外，还含有与药物上可接受的载体、助剂和/或稀释剂，组成组合物。通过测定最低抑菌浓度MIC(即化合物能抑制试验微生物生长的浓度)，对本专利技术2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物的抗真菌活性进行了体外评价。试验证实，本专利技术2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物具有广谱抗真菌活性，在人体及动物(特别是哺乳动物)体内具有药理学活性，可与普通化疗可接受的稀释剂或载体相混合，或用其他的赋形剂，制成溶液、霜剂、栓剂、软膏、溶液等剂型，以药物的形式进行局部涂抹使用，对于真菌感染病具有明显的疗效。除了用于制备抗真菌的人用或动物用抗真菌药物外，本专利技术2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物还可以用于农业和园艺的植物杀菌剂，对各种植物病原体疾病如稻瘟病、大麦和小麦的粉霉病及其他各种寄主植物(如黄瓜、苹果、葡萄)的粉霉病、小麦的锈病、燕麦的冠锈和其他各种寄主的锈病，西红柿的晚疫病及其他寄主植物的病原性腐烂等的防治非常有效。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的合成方法进行说明。应当注意到，这里给出的描述和实施例仅仅是为了描述本专利技术的具体实施方式，使技术人员更容易理解本专利技术，它们并非意欲限定本专利技术的范围。实施例1，式V1的合成制备反应式如下：制备步骤如下：单口烧瓶中加入1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-(4-甲基吡唑-1-基)乙酮18.4mmol，DMSO30mL、NaOH43mmol，搅拌下升温至40℃，在此温度下滴加CS222.8mmol的5mLDMSO的溶液。滴毕，控温40℃搅拌反应。反应毕，冷却至室温，滴加碘乙烷25.6mmol的10mLDMSO溶液，滴毕，室温反应至反应毕，将反应液搅拌下倒入50mL冰水中，有大量固体析出，过滤收集固体，乙醇中重结晶，得式(V1)产物2-乙硫基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6-氟-7氯硫色酮--14.0mmol，收率76％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ＝8.48(d，1H)，8.16(d，1H)，7.54(d，2H)，3.26(q，2H)，2.12(s，3H)，1.33(t，3H).实施例2～实施例7：式(V)硫色酮类化合物的制备以(III)化合物为原料，制备产物式(V)化合物(目标产物为表1中的式(V2)～(V7)各化合物)，制备步骤同实施例1，反应式如下：实施例2～实施例7中，产物式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)的2‑取代‑3‑氮杂环硫色酮类化合物，其化学结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)的2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物，其化学结构如下：R3选自如式(II)五元氮唑环中的一种：其中：J、K、L分别独立地选自氢、C1-C3的烃基；R2选自氢、-O-Z或C1-C3烷基取代的五元氮杂环；其中，Y选自氢；C1-C6的烃基；苄基；含三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素、氰基中的一个或多个取代基的五元或六元芳环；Y’选自氢；C1-C6的烃基；Z选自氢；C1-C6的烃基；苄基；含三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素、氰基中的一个或多个取代基的五元或六元芳环；R4、R5、R7分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R6选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征该化合物包含其在制剂学上所容许的盐。3.一种权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其特征是，将化合物(III)溶于有机溶剂中，与二硫化碳反应，经缩合、关环后与C1-C6的卤代烃反应生成化合物(V)，化合物(V)经氧化剂氧化生成化合物(VI)，然后在碱性化合物条件下和R2H反应，得到固体产品2-取代-3-氮杂环硫色酮类化合物；所述化合物(III)的结构式如下：所述化合物(V)的结构式如下：所述化合物(VI)的结构式如下：其中，X表示F或Cl；...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖涛，胡彪，陈国策，冯议，魏芳，肖子煜，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32