本发明专利技术涉及由结构式（Ⅰ）和（Ⅰａ）代表的新型化合物或其药学上可接受的盐，其中定义了Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ和Ｘ。本发明专利技术还涉及含这些新型化合物作为活性成分的药物制剂及所述新型化合物和它们的制剂在治疗某些疾病中的用途。本发明专利技术化合物为５－羟色胺激动剂和拮抗剂，可用于控制或预防中枢神经系统疾病，这些疾病包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠和性功能障碍、偏头痛和其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病如肠胃运动机能障碍。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及由结构式(I)和(Ia)代表的新型化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、n和X如本文所描述。本专利技术还涉及含这些新型化合物作为活性成分的药物制剂及所述新型化合物和它们的制剂在治疗某些疾病中的用途。本专利技术化合物为5-羟色胺激动剂和拮抗剂，可用于控制或预防中枢神经系统疾病，这些疾病包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠和性功能障碍、偏头痛和其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病如肠胃运动机能障碍。 专利技术
技术介绍
5-HT2受体调节作用和各种疾病及疗法之间存在重要的关系。迄今为止，已鉴定出5-HT2受体种类的三种亚类，即5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。在20世纪90年代初期之前，5-HT2C和5-HT2A受体分别被称为5-HT1C和5-HT2。5-HT2受体的选择性或非选择性激动机理或拮抗机理已被用于治疗各种中枢神经系统(CNS)疾病。具有对5-HT2受体亲和力的配体已显示具有多种生理和行为作用(Trends in Pharmacological Sciences，11，181，1990)。最近，5-羟色胺的活性对抗抑郁药作用模式的有益作用已被证实。增加5-羟色胺在CNS中的总体基础水平的化合物已被成功地开发为抗抑郁药。5-羟色胺选择性再吸收抑制剂(SSRI)通过增加存在于神经突触中的5-羟色胺的量而发挥作用。然而，这些新发现的治疗方法同样具有副作用，并且深受延迟发生作用之害(Leonard，J.Clin.Psychiatry，54(增刊)，3，1993)。由于各种SSRI的作用机制，它们影响许多5-羟色胺受体亚型的活性。5-羟色胺受体家族的这种非特异性调节作用很可能对副作用的分布模式起重要作用。此外，这些化合物往往对许多5-羟色胺受体以及大量的其它单胺神经递质和有害受体具有高亲和力。除去一些受体的交叉反应性将可用于具有改进的副作用分布模式的有效的治疗配体的检测以及可能的开发。有大量的证据支持选择性5-HT2受体配体在许多疾病治疗中的作用。5-HT2受体的调节与精神分裂症和精神病的治疗有关(Ugedo，L.等人，Psychopharmacology，98，45，1989)。情绪、行为和幻觉发生可受边缘系统和大脑皮层中的5-HT2受体的影响。下丘脑中的5-HT2受体调节可影响食欲、温度调节、睡眠、性行为、运动活力和神经内分泌的功能(Hartig，P.等人，Annals New York Academy of Science，149，159)。还有证据显示5-HT2受体调节大鼠的活动减退，影响其进食并调节阴茎的勃起(Pyschopharmacology，101，57，1990)。显示对5-HT2B受体选择性的化合物用于治疗诸如胃窦电活动亢进、与过敏性肠道疾病有关的活动过强、便秘、消化不良和其它末梢介导的疾病。已显示5-HT2A拮抗剂在治疗精神分裂症、焦虑、抑郁和偏头痛的有效性(Koek，W.，Neuroscience and Behavioral reviews，16，95，1996)。除了有益的抗精神病作用外，典型的精神安定剂常常是引起急性锥体束外的副作用和神经内分泌紊乱的原因。这些化合物通常具有明显的多巴胺D2受体亲和力(以及其他的有害受体亲和力)，这种亲和力往往与锥体外的症状和迟发性运动障碍有关，因而降低了它们作为精神分裂症及相关疾病的一线治疗药物的效果。具有良好选择性模式的化合物显示将可能改进对CNS疾病的治疗。美国专利3,914,421、4,013,652、4,115,577、4,183,936和4,238,607公开了下式的吡啶并吡咯并苯并杂环 其中X为O、S、S(＝O)或SO2；n为0或1；R1为各种碳取代基；Z为H、甲基或氯基单取代基。美国专利4,219,550公开了下式的吡啶并吡咯并苯并杂环 其中X为O或S；R1为C1-4烷基或环丙基；R2为H、CH3、OCH3、Cl、Br、F或CF3；并且(A)为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-。欧洲专利申请EP 473,550 A1公开了下式的吲哚并萘啶 其中X和Y为H或简单的环，R1为H、烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基，或单或二取代的氨基甲酰基烷基；R3、R4和R5为H、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基或三氟甲基。PCT国际专利申请WO 00/35922公开了下式的四氢-1H-吡嗪并(1，2-A-喹喔啉-5(6H)酮 作为5HT2C激动剂；其中X为CR5R6或羰基；R为H或烷基；R′为H、烷基、酰基或芳酰基；并且R1、R2、R3和R4独立为H、烷基、烷氧基、卤素、三氟烷基、氰基、烷基磺酰氨基、烷基酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、三氟烷氧基、酰基或芳酰基。上述文献中没有一件提出或公开了本专利技术的各种化合物。仍需要发现新的可用作5-羟色胺的激动剂和拮抗剂的化合物，这类化合物可用于控制或预防各种中枢神经系统疾病。为此，本专利技术公开了新型的具有低分子量的化合物，这类化合物可用作5-羟色胺的激动剂和拮抗剂，并提供了良好的体外功效。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供新型的可用作5-HT2受体，更具体为5-HT2A和5-HT2C受体的化合物，或其药学上可接受的盐或前药。本专利技术的另一个目的是提供包含药学上可接受载体和治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受盐或前药的药物组合物。本专利技术再一个目的是提供治疗中枢神经系统疾病，包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠和性功能障碍、偏头痛和其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病如肠胃运动机能障碍的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受盐或前药。更具体地讲，本专利技术提供了一种治疗肥胖症、焦虑症、抑郁症或精神分裂症的方法。这些和其它目的通过以下的详细描述将变得显而易见，它们基于本专利技术人发现式(I)的化合物或其药学上可接受盐或前药可作为5-HT2受体有效的激动剂或拮抗剂而得以实现 其中R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8，和R9如下定义。实施方案的详细描述因此，本专利技术的第一个实施方案提供了式(I)的新型化合物，或其立体异构体或药学上可接受盐 其中R1选自H，C(＝O)R2，C(＝O)OR2，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，被Z取代的C1-6烷基，被Z取代的C2-6链烯基，被Z取代的C2-6炔基，被Z取代的C3-6环烷基， 被Z取代的芳基，含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；被Y取代的C1-3烷基，被Y取代的C2-3链烯基，被Y取代的C2-3炔基，被0-2R2取代的C1-6烷基，被0-2R2取代的C2-6链烯基，被0-2R2取代的C2-6炔基，被0-2R2取代的芳基，和含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；Y选自被Z取代的C3-6环烷基，被Z取代的芳基，含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；被-(C1-3烷基)-Z取代的C3-6环烷基，被-(C1-3烷基)-Z取代的芳基，和含至少一个选自N、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，或其立体异构体或药学上可接受盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］选自Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［２］，Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［２］，Ｃ↓［１－８］烷基，Ｃ↓［２－８］链 烯基，Ｃ↓［２－８］炔基，Ｃ↓［３－７］环烷基，被Ｚ取代的Ｃ↓［１－６］烷基，被Ｚ取代的Ｃ↓［２－６］链烯基，被Ｚ取代的Ｃ↓［２－６］炔基，被Ｚ取代的Ｃ↓［３－６］环烷基，被Ｚ取代的芳 基，含至少一个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂环体系，所述杂环体系被Ｚ取代；被Ｙ取代的Ｃ↓［１－３］烷基，被Ｙ取代的Ｃ↓［２－３］链烯基，被Ｙ取代的Ｃ↓［２－３］炔基，被０－２Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［ １－６］烷基，被０－２Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［２－６］链烯基，被０－２Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［２－６］炔基，被０－２Ｒ↑［２］取代的芳基，和含至少一个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂环体系，所述杂环体系被０－２ Ｒ↑［２］取代；Ｙ选自被Ｚ取代的Ｃ↓［３－６］环烷基， 被Ｚ取代的芳基，含至少一个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂环体系，所述杂环体系被Ｚ取代；被－（Ｃ↓［１－３］烷基）－Ｚ取代的Ｃ↓［３－６］环烷 基，被－（Ｃ↓［１－３］烷基）－Ｚ取代的芳基，和含至少一个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂环体系，所述杂环体系被－（Ｃ↓［１－３］烷基）－Ｚ取代；Ｚ选自Ｈ，－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ↑［２］，－Ｃ（亚 乙二氧基）Ｒ↑［２］，－ＯＲ↑［２］，－ＳＲ↑［２］，－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ↑［２］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２］，－ＣＨ（＝ＮＲ↑［４］）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－ＮＨＣ（＝ＮＲ↑［４］）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２］，－Ｓ（Ｏ ）↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］和－ＮＲ↑［３］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２］；Ｒ↑［２］每次出现时独立选自卤基，Ｃ↓［１－３］卤...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A罗比乔德，IS米切尔，T李，W陈，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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