作为抗血管生成剂的羟胺类化合物和衍生物制造技术

本发明专利技术提供了包含羟胺类及其酯衍生物的化合物及使用它们治疗血管生成和相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗血管生成剂的羟胺类化合物和衍生物 相关申请的交叉引用本申请要求2007年1月31日提交的美国申请11/669,885的优先 权，该申请要求2006年2月2日提交的美国临时申请60/764,432的优 先权，所述公开以全文并入本文作为参考。
技术介绍
本文引用了各种专利和其它出版物。这些专利和出版物的每篇内 容以全文并入本文作为参考。共同拥有的待决美国公开2004/0002461、 2005/0130906和2005/0131025的全部内容作为参考并入本文。血管生成是新血管发展和形成的复杂过程。血管生成响应于特定 信号而发生，并且包括以如下为特征的复杂过程血管内皮细胞响应血管生成生长信号对基层的浸润，细胞外基质的降解和内皮细胞向信 号源的移动，和随后的毛细管的增殖和形成。在内皮细胞与先前存在 的毛细管接触并结合后，血液流过新形成的毛细管被启动了。血管生成受到高度调控并且牵涉多种血管生成刺激物和抑制剂之 间的平衡。 一般地，对于成熟个体，没有太多的新血管形成，这是指 在血管生成的内源性刺激物和抑制剂之间天然存在的平衡着重地倾向于抑制剂。Rastinejad等人，1989, Cell 56:345-355。然而，存在其中在 正常生理条件下发生新血管形成的一些情况，诸如伤口愈合、器官再 生、胚胎发育和雌性生殖过程，但是血管生成经过严格地调控并且在 空间上被暂时地划定界限。另一方面，在病理性血管生成条件下，诸 如以实体瘤生长为特征的血管生成，这些调控性控制失败。当调控性控制被破坏并且未经调控的血管生成变得具有致病性时，这可以导致许多赘生性和非赘生性疾病的进展。许多严重的疾病 受到异常新血管形成的支配并且包括实体瘤生长和转移、关节炎、一些类型的眼病、和银屑病。参见例如以下等人的综述Moses等人，1991, Biotech. 9:630-634 ; Folkman 等人，1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach等人，1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985， Advances in Cancer Research, Klein禾口 Weinhouse编， Academic Press, New York,第175-203页；Patz， 1982， Am. J. Opthalmol. 94:715-743;和Folkman等人，1983， Science 221 :719-725。正如健康组 织的情况一样，肿瘤需要血管以维持基础细胞。在许多病理疾病中， 血管生成过程甚至可以促进疾病状态。实际上， 一些研究者已经暗示 了实体瘤的生长依赖于血管生成。Folkman和Klagsbrun， 1987， Science 235:442-447。活性氧物质(ROS)，诸如超氧化物和过氧化氢，已被报导在体内诱 导血管生成，可能通过诱导型氧化氮合酶的上调和内源性一氧化氮的 生成增力口进行。Polytarchou & Papadimitriou, 2005， Eur. J. Pharmacol. 510:31-38。还报导了 ROS刺激血管内皮细胞生长因子(VEGF)释放，并 介导VEGF的MAP激酶(促分裂原活化蛋白激酶)信号路径的活化。 Kuroki等人，1996， J. Clin. Invest. 98:1667-1675; Cho等人，2001, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 280: H2357-H2363。某些抗氧化剂还表现出具有血管生成抑制活性，例如超氧化物岐 化酶和氮氧化物TEMPOL，但是并非TEMPOL的还原产物羟胺 TEMPOL-H。其它抗血管生成剂包括VEGF拮抗剂、bFGF拮抗剂、或 氧化氮合酶(NOS)拮抗剂、诸如N"-硝基-l-精氨酸甲酯(L-NAME)和地塞米松。氮氧化物诸如TEMPOL更令人感兴趣，因为它们的自由基清除性 质和在氧化性损伤和炎症的多种动物模型中发挥抗炎作用。Nilsson等 人在WO 88/05044中公开了氮氧化物及其相应的羟胺类可用于预防和治疗缺血性细胞损伤，大概是由抗氧作用所致。Paolini等人(美国专利 5，981,548)公开了 N-羟基哌啶化合物以及它们在治疗由于氧自由基导 致的病害中的潜在的一般实用性并且用作食物和美容剂的添加剂。Hsia 等人(美国专利6，45S，758, 5，840，701， 5，824，781， 5,817,632， 5，807，831， 5,804,561' 5,767,089， 5，741，893， 5，725，839和5,591,710)公开了稳定 的氮氧化物和羟胺类(例如TEMPOL及其羟胺对应物，TEMPOL-H)与 各种生物相容的大分子组合用于缓解血液和血液组分中的自由基毒 性。Hahn等人(1998, Int. J. Radial Onco，Bio.Physics 42: 839-842; 2000, Free Rad. Bio!. Med. 28: 953-958)报告了稳定的自由基氮氧化物和某些 羟胺对应物的体内辐射保护作用和对血压的作用。由于羟胺相对缺乏毒性，它们优选是作为治疗剂的氮氧化物。 Matier和Patil的公开的美国专利申请2004/0002461， 2005/0130906和 2005/0131025公开了羟胺类和相关化合物及其在治疗各种其中牵涉氧 化性损伤或炎症的眼病中的用途。这些化合物具有众多的有利性质， 包括稳固的抗炎和抗氧化活性，以及在有些情况下的眼渗透性。然而， 尽管一些氮氧化物例如TEMPOL显示出一些抗血管生成活性，但是目 前为止还没有报导羟胺类具有任何抗血管生成活性。专利技术概述本公开详述了通过对患者给用使得病理性血管生成得以抑制的治 疗足够量的羟胺化合物或其酯衍生物抑制患者的病理性血管生成的方 法。羟胺类的酯衍生物具有下式I所示结构其中R,和R2独立地是H或Q-C3烷基；113和R4独立地是C,-C3 烷基；并且其中R,和R2—起，或者R3和R4—起，或者二组都是环垸 基；Rs是H， OH，或C,-C6烷基；R6是C,-C6垸基、烯基、炔基，或 取代的垸基或烯基；R7是CVC6烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯 基；其中R(5与R7—起，或者Rs、 R6与R7—起，形成具有3-7个环原 子的碳环或杂环。另外，本公开提供了通过对患者给用使得病理性血管生成得以抑 制的治疗足够量的羟胺化合物或其酯衍生物治疗罹患牵涉病理性血管 生成的疾病状态的患者的方法。羟胺的酯衍生物具有式I所示结构。在 一些实施方案中，这些方法另外包括共同给用其它药剂，诸如抗氧化 剂、还原剂、另外的抗血管生成剂或抗肿瘤剂。根据本专利技术的其它方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含 上述被提供用于治疗其中牵涉血管生成的疾病状态的羟胺或酯衍生 物。本专利技术的其它特征和优点将参考以下的附图、详细说明和实施例 得以理解。附图说明图1.在大鼠、兔、狗和人的血浆中在标准化培养条件下化合物 l(环丙垸羧酸l-羟基-2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基酯)的消除，作为培养时本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制患者的血管生成的方法，包括：　对患者给用使得血管生成得以抑制的治疗足够量的羟胺化合物或其酯衍生物，其中酯衍生物包含式Ⅰ；其中式Ⅰ是：　＊＊＊　Ⅰ　其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；　Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；　Ｒ↓［５］是Ｈ、ＯＨ、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　Ｒ↓［６］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；　Ｒ↓［７］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；　其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起，或者二组都是环烷基；　其中Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］一起，或者Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］一起，形成包含３－７个环原子的碳环或杂环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉L马蒂尔，甘希亚姆帕蒂尔，
申请(专利权)人：奥特拉控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]