一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的制备方法，属于医药、精细化工领域。本发明专利技术的吉非替尼的制备方法，是一种全新的制备方案，无论从那一个中间体出发，都可以得到符合要求的目标化合物。本发明专利技术方法具有步骤短、反应操作简单、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少且操作简单等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的制备方法
本专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的制备方法，属于医药、精细化工领域。
技术介绍
吉非替尼(英文名为Gefitinib)，它是英国阿斯利康公司研发的首个表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，对局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，尤其对肺腺癌疗效确切。2002年7月，吉非替尼首先获得日本医药品医疗器械综合结构批准，商品名为易瑞沙(Iressa)；2003年5月获美国食品药品管理局批准上市，用于二线单药治疗“既往接受基于铂剂的化学治疗和多西他赛化疗两种治疗均无效的局部晚期或转移性非小细胞肺癌”患者；2005年在中国上市，获得CFDA批准用于经过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，但目前尚未批准作为晚期非小细胞肺癌的一线用药。2009年1月在欧洲被批准为EGFR基因突变的NSCLC的一线治疗药物。作为一种治疗非小细胞肺癌的代表药物，具有抑制多种肿瘤生长、转移、血管生成和增加肿瘤细胞凋亡的作用吉非替尼的化学名称为4-(4-氯3-氟苯胺基)-7-甲氧基一6一(3-吗琳基丙氧基)喹唑啉。具体结构如下目前关于吉非替尼的制备方法主要有以下12种。方法一：WO2004024703该路线以异香兰素为起始原料，经过氰化、接吗琳侧链、硝化、还原、水解氰基、环合、氯代和芳香胺亲核等得到吉非替尼。该方法氰基的水解比较难控制，存在过度水解成羧酸的副产物，并且，吗啉侧链在水解步骤以及氯化步骤容易掉，使得产物大大降低以及目标产物纯化困难，条件控制苛刻，不利于工业化生产。方法二WO2008125867以异香兰素为起始原料，首先在硝酸中进行硝化，然后和1,3-二卤丙烷发生烷基化反应，然后醛基氧化成羧基后将硝基还原成氨基，然后和甲酰胺反应构建母环喹唑啉酮，之后依次发生卤代，取代和氨化反应得到吉非替尼。该方法使用廉价易得的异香兰素为原料，后处理相对简单。但第六步使用了高污染、高危险的三氯氧磷做为氯化试剂进行氯化反应，对环境不友好；反应步数太长，最终导致总收率低(30.4％)，难以实现工业化。方法三CN1300118，具体合成路线如下：该路线主要以喹唑啉母体为中间体先经过氯化、然后与芳香胺亲核，最后偶联接吗琳侧链，得到目标产物。该方法该合成路线中，芳香胺亲核后的基团会影响吗啉侧链的反应，并且由于羟基为活性基团，致使氯代等步骤副反应多，产率低。方法四：US20100137586和US5770599以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，使用L-蛋氨酸和甲磺酸选择性的脱甲基，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉酮，然后经过乙酰化保护6-位羟基后再在二乙胺中使用三氯氧磷氯化，然后和3-氟-4-氯苯胺胺化后脱乙酰基，最后和N-(3-氯丙基)吗啉发生氧的烷基化反应得到吉非替尼。该方法需要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基，会产生异构体杂质并且不得不提纯，或者给接下来的反应带来其它的杂质使得最终产物吉非替尼分离困难，因此最终产物纯度不高。由于甲磺酸和L-蛋氨酸回收困难，所以不可避免的对环境造成污染；反应过程中需要几步进行保护和脱保护，总产率难以提高；最后一步N-烷基化反应不可避免的会引入杂质，必须使用柱层析才能分离得到吉非替尼纯品，且收率较低(<50％)，难以实现工业化；该路线总收率约10％。方法五：袁丽等人采用了一种新颖的方法合成吉非替尼，具体步骤如下以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料，在DMF中和1-溴-3-氯丙烷发生氧的烷基化反应得到4-甲氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，之后进行硝化、还原、成环、氯代、烷基化和取代反应得到吉非替尼，总收率34.81％。该路线一共七步，它是在合成喹唑啉母环前先连上3-氯丙基侧链，其优点是既保护了原料中的3位酚羟基，又可使后面的反应顺利进行。方法六：ChandregowdaV等人以关键中间体2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈2为原料，在水中用连二亚硫酸钠还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈3；3和DMF-DMA在甲苯做溶剂，乙酸做催化剂成脒得到N’-[2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基]-N,N-二甲基甲脒29，无需纯化直接用于下一步反应；最后在乙酸中和3-氯-4-氟苯胺加热至130℃得到吉非替尼。该路线使用的原料较贵，但反应操作简单，避免了成环形成喹唑啉-4(3H)-酮，直接使用得到的脒类和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼粗品，这样不仅减少了反应步骤，而且避免了使用高污染的含氯试剂，对环境友好，收率高(总收率为66％)，适合工业化生产。方法七：GildayJP等人以关键中间体2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈3后，和(E)-N,N'-双(3-氯-4-氟苯基)甲脒在甲苯和对甲基苯磺酸中发生重排反应得到吉非替尼。该路线原料较贵，但反应易于控制，和路线五一样避免了成环形成喹唑啉-4(3H)-酮，直接和(E)-N,N'-双(3-氯-4-氟苯基)甲脒发生重排得到吉非替尼，总收率为53.5％，收率高且后处理简单，适合工业化生产。方法八：EP2155656、WO2008125867、JP2010524909、US2010137586该路线以异香兰素为起始原料，经过氧化、成酯、硝化、还原、闭环、再成酯、氯代、芳胺亲核取代、水解以及侧链酚羟基的烷基化共十步反应制得吉非替尼。在此过程中，不仅要对酚羟基进行保护和去保护，为工业生产带来麻烦，而且氯代时使用高危险、高毒性的氯化试剂如氯化亚砜和三氯氧磷等，对环境造成了污染。方法九：CN103864719该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯为原料，经过卤代、酚羟基的烷基化、闭环、氯代以及芳胺的亲核取代，最终得到吉非替尼。苯环上的卤代要用到有强烈刺激性及毒性的溴素及NBS，所以不利于工业生产，而且该步产率底，仅有50％左右。这条路线同样采用到高危险、高污染的卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等。方法十：CN101638398该路线提供了一种制备脒的方法，虽然避免了使用高危险、高污染的氯化亚砜、三氯氧磷等卤化试剂，但是成脒步骤的产率不理想。方法十一：王莉以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料，先硝化，后依次脱甲基、侧链烷基化、醛基转化为氰基、氰基氧化成酰胺、还原、闭环、氯代最后与3-氯-4-氟苯胺反应合成了抗肿瘤药物吉非替尼。结果总收率约23.6％。该工艺在分离纯化过程中不需过柱，原料价格便宜，条件温和，操作简单，但反应步骤多，不可避免地造成总收率低。方法十二：FengLi以异香兰素为原料，利用文献上的办法合成8后，采用微波快速高效的合成易瑞沙的中间体9，并且利用合成的中间体9最终得到易瑞沙。该路线每步产率高，产物易于纯化，采用微波加热从而缩短了反应时间；但后续步骤用到了高污染的三氯氧磷，对环境不友好；反应步数太长，最终导致总收率低。方法十三：徐娟芳等人以7-甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，利用两次侧链反应合并，通过“一锅法”成功制备出表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，总收率可达到65％。该工艺具有路线短、操作简单、收率高等优点；但原料较贵，考虑到原料的制备和供应，它的总产率并不高。因此，本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6中的任意一种或者多种化合物为起始原料或者中间体来制备，且至少包括使化合物5一步生成化合物6并再经一步生成目标化合物吉非替尼的步骤；其中化合物1为

【技术特征摘要】
1.一种吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6中的任意一种或者多种化合物为起始原料或者中间体来制备，且至少包括使化合物5一步生成化合物6并再经一步生成目标化合物吉非替尼的步骤；其中化合物1为化合物2为化合物3为化合物4为化合物5为化合物6为2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物5一步生成化合物6，是指化合物4是与化合物5反应成环得到化合物6。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物6是在碱和/或相转移催化剂存在下与N-(3-氯丙基)吗啉卤化苄反应生成目标化合物吉非替尼的步骤。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法，包括如下步骤(a)至步骤(e)中的任意一个或者多个步骤：步骤(a)：化合物1在在碱和/或相转移催化剂存在下，与卤化苄反应生成化合物2；步骤(b)：化合物2在混酸中硝化...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙雅泉，纵朝阳，顾惠雯，
申请(专利权)人：盐城师范学院，南京工业大学大丰海洋产业研究院，
类型：发明
国别省市：江苏,32