The invention discloses a method for a novel intermediate II and a preparation method thereof, comprising the following steps: (3 N chloride 4 difluorophenyl) 7 6 nitro 4 fluorine quinazomiamine reduction N (3 chloride 4 difluorophenyl) 7 6 amino 4 fluorine quinazomiamine IV, and two B P acetic acid condensation reaction to III, and two a aminoacetaldehyde two ethanol Wittig Horner Emmons key intermediate II reaction. The method of the invention has high yield and high purity.
【技术实现步骤摘要】
一种阿法替尼中间体化合物
本专利技术为药物化学领域，具体地涉及一种阿法替尼中间体化合物。
技术介绍
马来酸阿法替尼是由德国的勃林格殷翰姆公司研发的一种多靶点的口服小分子药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。该药在2013年7月12日通过美国FDA的审批。商品名为Gilotrif。马来酸阿法替尼(I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。勃林格殷格翰公司的原研中国专利CN1867564B号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)为起始原料，在碱性催化剂叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(1)；中间体(1)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(2)；该化合物(...
【技术保护点】
一种阿法替尼中间体Ⅱ，其结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种阿法替尼中间体Ⅱ，其结构式如下：2.一种阿法替尼中间体Ⅱ的制备方法,其特征在于,包括如下步骤：以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺Ⅴ为起始原料还原得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺Ⅳ，再与二乙基磷乙酸发生缩合反应得Ⅲ，再与二甲氨基乙醛缩二乙醇发生Wittig-Horner-Emmons反应得关键中间体Ⅱ,3.根据权利要求2所述阿法替尼中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：1)还原反应：将起始物料Ⅴ、还原剂、催化剂、有机溶剂A加入反应瓶进行还原反应得化合物Ⅳ；2)缩合反应：将化合物Ⅳ、二乙基磷乙酸、缩合剂、有机溶剂B加入反应瓶中进行缩合反应得化合物Ⅲ；3)Wittig-Horner-Emmons反应：将化合物Ⅲ、二甲胺基乙醛缩二乙醇、浓盐酸、有机溶剂C，碱A加入反应瓶进行反应得化合物Ⅱ。4.根据权利要求3所述的阿法替尼中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C各自独立地选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂或苯酚。5.根据权利要求4所述的阿法替尼中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，赵绪亮，王秀娟，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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