喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物及其用途。所述的羧酸酯类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐。本发明专利技术提供的羧酸酯类化合物可用于制备广谱抗癌药物。

Quinazolyl carboxylic acid esters and their use

The present invention relates to a carboxylic acid ester compound containing quinazoline group and its use. The carboxylic ester compounds described are compounds shown by the formula I, or their pharmaceutically acceptable salts. The carboxylic ester compounds provided by the present invention can be used in the preparation of broad-spectrum anticancer drugs.

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途
本专利技术涉及一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物及其用途。
技术介绍
肿瘤是多发性重大疾病，世界每年肿瘤患者的死亡超过690万，且肿瘤发病率和死亡率呈快速上升趋势。肿瘤发生的原因虽与不良生存环境、生活习性、及未知不利因素等有关，但人体内癌基因的异常表达和信号转导途径的变异而导致细胞的无限增殖，是驱动肿瘤发育、分化和迁移的重要原因。大部分人类肿瘤中，酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinases)的突变或过度表达，引起细胞内下游信号途径如：MAP激酶(微管相关蛋白激酶)、PI3激酶(3-磷脂酰肌醇激酶)等被激活，进而抑制细胞凋亡，促使细胞增殖。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、分化和迁移的异常活性，引起细胞超增殖生理紊乱，均与人类癌症、自身免疫疾病和炎性疾病等许多疾病有密切关系。研究表明，酪氨酸激酶生长因子受体家族中血管内皮生长因子(VEGF)受体亚族在多种恶性实体肿瘤包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等中均有强烈表达。因此，干扰或阻断酪氨酸激酶及其介导的信号通路可用于肿瘤治疗。化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，肿瘤细胞的多药耐性或抗药性引起化疗效果降低是影响肿瘤化疗的主要障碍。基于失调的肿瘤病理的特异性途径来研究和开发抗肿瘤药，来激活细胞内信号传导途径和调控细胞凋亡的生物效应，是目前提高化疗疗效和解决肿瘤细胞耐药的重要方法和研究热点。以4-取代苯胺基喹唑啉基团为结构基础的靶向EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶的喹唑啉类小分子抗癌药物在癌症治疗中发挥了重要作用，该类药物在世界范围内人类肺癌的治疗中得到了深入研究。吉非替尼(Gefitinib，又名易瑞沙)已在美国、日本等30多个国家获得了批准上市，用于治疗局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)(管忠震等，癌症2005，24(8)，980-984)。其他已上市的药物如：阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)等。凡德他尼(Vandetanib)于2011年之后才被美国及欧盟国家批准上市，用于不能手术的晚期(转移)髓样甲状腺癌(MTC)成年患者的治疗。但是，凡德他尼(vandetanib)目前尚未在我国上市(王巍等，现代肿瘤医学2016，24(23)，3703-3705)。这些药物均能有效地抑制细胞信号转导途径，下调肿瘤的生存和增殖信号。尤其凡德他尼(Vandetanib)既可抑制肿瘤细胞增生又能够阻断肿瘤血管生成，从而具有高效的抑制肿瘤细胞发育和增殖的效果。EGFR的突变显著改变了EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗模式。在这些患者的医治过程中，第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)为主要治疗药剂，诸如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等作为一线治疗药剂进行使用。但是，经过短暂的治疗适应期后，所有患者很快就对EGFR-TKIs产生了获得性耐药性，最常见的耐性机制是在EGFR20位外显子发生突变(T790M)。尽管第三代EGFR-TKI抑制剂奥斯替尼(Osimertinib)于2015年11月获美国FDA批准用于NSCLC晚期EGFRT790M+突变的治疗，但基于II期III期临床耐受性和疗效结果表明，奥斯替尼迫切需要与其他的靶向治疗或检查点抑制剂、或开发新的和更有效的化合物一起联合应用，才能延缓获得性耐药性的发生(Mazza&Cappuzzo，Appl.Clin.Genet.2017，10，49-56)。人髓样甲状腺癌细胞株耐药亚群研究表明，经长时间暴露于凡德他尼，这些耐药细胞的后代表现出显著的交叉耐药性(Starenkietal.，CancerBiol.Ther.2017，5，1-11)。研究表明，上述已上市的4-取代苯胺基喹唑啉类药物在临床癌症治疗上的用途也有一些区别，其中吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼等主要用于人肺癌的治疗(汪海岩等，实用医学杂志2012，28(20)，3444-3446)；拉帕替尼主要用于人乳腺癌的靶向治疗(姜战胜等，中华医学杂志2014，94(48)，3854-3858)；而凡德他尼主要用于人髓样甲状腺癌的治疗。因此，开发和研究具有多重靶向作用特点的药物，能够更好地克服肿瘤细胞耐药性的产生，从而提高化疗疗效和患者的预后生存率。另外，癌细胞转移是癌症患者致死的最重要原因，开发对多种癌细胞具有抑制作用的药物有可能减缓或消除癌细胞的转移，近年来国内外对开发这类药物已给予相当的关注。同时，这也成为本专利技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人经广泛及深入的研究，设计并合成了一种结构新颖的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物。经体外肿瘤细胞抑制实验发现：本专利技术提供的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物具有抑制多种恶性肿瘤细胞的活性，为开发广谱抗癌药物(对多种癌细胞具有抑制作用的药物)奠定了基础。本专利技术的一个目的在于，提供一种结构新颖的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物。本专利技术所述的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐：式I中，R为由取代苯基或/和氨基(-NH2)取代的乙基，取代苯基，或取代吡啶基；所述取代苯基的取代基为所述取代吡啶基的取代基为其中，曲线标注位为取代位(下同)。本专利技术的另一个目的在于，提供一种组合物。所述组合物包括式I所示化合物或其在药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术的再一个目的在于，揭示上述含喹唑啉基的羧酸酯类化合物一种用途。即式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐在制备广谱抗癌药物中的应用。此外，本专利技术还有一个目的在于，提供一种制备式I所示化合物的方法。所述方法的主要步骤是：由式II所示化合物与式III所示化合物反应，得到目标物(式I所示化合物)。其中，X为羟基(-OH)或卤素(F、Cl、Br或I)，R的定义与前文所述相同。具体实施方式在本专利技术一个优选的技术方案中，R为R1为进一步优选的R为在本专利技术另一个优选的技术方案中，R为R2为进一步优选的R为在本专利技术又一个优选的技术方案中，R为本专利技术提供的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物及其组合物可用于制备治疗恶性肿瘤药物。所述的恶性肿瘤包括皮肤癌、咽喉癌、肺癌、淋巴癌、肾脏癌、肝癌、舌癌、口腔癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌、胆道癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、精原细胞瘤、无性细胞瘤、或恶性血液病、或脑部肿瘤、或恶性黑色素瘤、或皮肤附属器官癌、或皮肤转移癌。下面结合实例对本专利技术作进一步说明。需要说明的是，下述实例仅是用于更好地说明本专利技术的内容，并非用于限制本专利技术的保护范围。任何根据本专利技术的叙述所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例14-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(2-乙酰氧基)苯甲酸酯(式IA所示化合物，简记为″化合物IA″，下同)的合成：取2-(乙酰氧基)苯甲酸1.125g(0.00625mol)和30mlCH2Cl2加入到100ml圆底烧瓶中，制成溶液I。取2ml(0.0026mol)SOCl2溶于10mlCH2Cl2中，制成溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物，所述的羧酸酯类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物，所述的羧酸酯类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐：式I中，R为由取代苯基或/和氨基取代的乙基，取代苯基，或取代吡啶基；所述取代苯基的取代基为所述取代吡啶基的取代基为2.如权利要求1所述的羧酸酯类化合物，其特征在于，其中，R为R1为3.如权利要求2所述的羧酸酯类化合物，其特征在于，R为4.如权利要求1所述的羧酸酯类化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾玉庆，黄青春，邱伟，钟国清，贾青，张成业，周玉胜，饶文兵，栾绍嵘，
申请(专利权)人：贾玉庆，
类型：发明
国别省市：上海,31